PSMA i ligand ukierunkowany na PSMA

PSMA to antygen błonowy specyficzny dla prostaty, znany również jako N-acetylo-alfa-liniowa kwasowa dipeptydaza I (NAALA-Dase), karboksy--peptydaza glutaminianowa II lub hydrolaza folianowa.

Stanowi on najważniejszy antygen wykorzystywany w terapii celowanej. Złożony jest z krótkiej domeny wewnątrzkomórkowej o masie 19 aminokwasów, domeny transmembranowej o masie 24 aminokwasów i rozległej glikozylowanej domeny zewnątrzkomórkowej o masie 707 aminokwasów. Wśród nich znajduje się wiele epitopów antygenowych, które mogą wiązać się z ligandami w domenie wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej. Uważa się, że pełni on wiele funkcji komórkowych:

• działa jako enzym biorący udział w pobieraniu składników odżywczych (kwas foliowy),
• odgrywa rolę w:
  • migracji,
  • przeżywalności,
  • proliferacji komórek.

PSMA jest specyficznie wysoko wyrażona w komórkach prostaty, a ponadto stwierdza się jego nadekspresję w niektórych przerzutowych guzach prostaty. W pewnych zdrowych tkankach m.in w astrocytach, neuronach, nabłonku nerki i gruczole ślinowym ekspresja jest na bardzo niskim poziomie. W dalszym ciągu nie jest jednak wiadomo, czy zdrowe tkanki zostają niezamierzenie uszkodzone, jeśli pacjenci będą leczeni lekami ukierunkowanymi na PSMA w dużych dawkach.

Poziom ekspresji jest podwyższony w chorobie nowotworowej, a także związany z inwazyjnością guza. Najwyższy poziom wykrywany jest w przerzutowym androgenozależnym raku prostaty ze względu na to, że jest on związany z aktywnością enzymatyczną.

PSMA jest prezentowany na powierzchni komórek, ale nie uwalniany do krążenia, ulega on internalizacji do endosomów po związaniu z ligandem. Wyróżniane są trzy główne rodzaje ligandów, które namierzają PSMA i są nimi: przeciwciała monoklonalne, aptamery oraz inhibitory małych cząsteczek.

Przeciwciała monoklonalne są przeciwciałami sztucznie wytworzonymi przez człowieka. Zawierają komórki hybrydowe, które celują wyłącznie w określone epitopy antygenowe. Radioznakowany J591 dokładnie celuje w miejsca przerzutów raka prostaty do kości i tkanek miękkich, co wiąże się z jego przydatnością w obrazowaniu. Obecnie J591 skierowany na domenę zewnątrzkomórkową PSMA ma dobre perspektywy zastosowania w diagnostyce i leczeniu raka prostaty.

Aptamery są jednoniciowymi oligonukleotydami, które selektywnie rozpoznają PSMA. Charakteryzuje je niska masa cząsteczkowa, łatwość syntezy i modyfikacji, wysoka stabilność oraz niska immunogenność. Mogą one łączyć się z lekami chematycznymi i siRNA w celu uzyskania celowanej terapii raka prostaty.

Inhibitory małych cząsteczek wiążą się z miejscami aktywnymi enzymu PSMA i w ten sposób konkurencyjnie hamują jego aktywność. Wyróżniane są trzy kategorie inhibitorów: związki serii siarkowej (takie jak pochodne sulfhydrylowe i merkaptan), związki serii fosforowej (takie jak fosforan, fosforamid) oraz najczęściej stosowane związki serii mocznikowej (takie jak pochodne mocznika).

Terapia ukierunkowana na PSMA

Terapia radioligandowa

Stanowi leczenie polegające na wstrzyknięciu do organizmu dawki terapetutycznej ligandu znakowanego radionuklidem. Ligand zostaje specyficznie związany w komórkach docelowych, co sprawia, że radionuklid uwalnia cząstki alfa, beta oraz elektrony. Cząstki te oddziałują na makrocząsteczki biologiczne wytwarzając wolne rodniki. Indukowane zostaje w ten sposób przerwanie nici DNA, co prowadzi do apoptozy lub martwicy komórek docelowych.

Radioligand 177Lu PSMA

Emituje promieniowanie beta i jest preferowany, dzięki długiemu okresowi półtrwania i szybkiej penetracji.

Ten rodzaj terapii jest najczęściej stosowany jako opcja terapeutyczna u chorych na metastatycznego opornego na kastrację raka prostaty, u których po niepowodzeniu leczenia farmakologicznego uzyskano dodatni wynik w pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej.

Badanie Barber T i in. wykazało minimalną toksyczność leczenia tą metodą obserwowaną zarówno w kohorcie pacjentów T-naiwnych, jak i mocno leczonych. Potwierdzone badaniami zostało również krótkoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność w postaci wysokiego odsetka odpowiedzi oraz poprawa jakości życia u pacjentów leczonych terapią tym radioligandem.

Radioligand 225Ac PSMA

Emituje promieniowanie alfa i może przynieść korzyści pacjentom niereagującym na leczenie 177 Lu-PSMA.

Wykorzystanie emisji alfa charakteryzuje się wysokim liniowym transferem energii, co selektywnie zabija komórki nowotworowe poprzez pękanie podwójnej nici DNA i klastrów DNA, jednocześnie oszczędzając zdrową tkankę. Powoduje to przewagę emisji alfa nad emisją beta, niemniej jednak Ac-225 jest rzadziej wykorzystywany ze względu na bardziej ograniczoną produkcję niż w przypadku Lu-177.

Koniugaty przeciwciało-lek

Stanowią one połączenie przeciwciał z lekami cytotoksycznymi za pomocą różnych wiązań chemicznych. Połączenie umożliwia uniknięcie podawania leków ogólnoustrojowo, a tym samym zmniejsza toksyczność dla narządów niebędących celem terapii. Przeciwciało po specyficznym połączeniu z PSMA wnika do komórek nowotworowych, uwalniając lek zabijający komórki. Przykładami koniugatów przeciwciało-lek są MLN2704, PSMA- MMAE, MEDI3726.

Immunoterapia komórkowa (CAR-T)

Komórki CAR-T są najczęściej stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, ale ostatnie badania wykazały, że mogą być uznawane za terapię adjuwantową leczenia standardowego raka prostaty.

Terapia komórkami chimerycznego, białkowego receptora antygenu (CAR) polega na gromadzeniu ludzkich komórek autoimmunologicznych i wzmacnianiu ich liczby oraz funkcji celowanego zabijania komórek nowotworowych poprzez modyfikację genetyczną. Komórki T są aktywowane, gdy antygen jest rozpoznawany przez CAR, co może indukować uwalnianie cytotoksyn i powodować apoptozę.

Badanie Slovin.S i in, w którym wykorzystano P-PSMA-101 jako autologiczną terapię CAR-T skierowaną na PSMA wykazało znaczącą skuteczność w przerzutowym raku prostaty opornym na kastrację. Terapia była bezpieczna zgodnie z oczekiwaniami dla produktu CAR-T oraz naprowadzona na kości, co jest szczególnie istotne, ponieważ rak prostaty często przerzutuje do kości. Badanie dowiodło, że korzyści terapeutyczne z komórek CAR-T w guzie litym są możliwe.

Terapia fotodynamiczna

Terapia opiera swoją skuteczność na synergistycznym działaniu światła, fotouczulacza oraz tlenu, co jest toksyczne dla nowotworu. W połączeniu z fotouczulaczem padeliporfiną została zatwierdzona przez Europejską Agencję Medyczną do leczenia jednostronnego, zlokalizowanego raka prostaty niskiego ryzyka. Ukierunkowana naczyniowo terapia fotodynamiczna stanowi alternatywną metodę leczenia dla radykalnej prostatektomii. Terapia umożliwia zachowanie zdrowych sąsiadujących tkanek, a tym samym wstępnie wspomaga funkcje seksualne i prawidłowe funkcjonowanie pęcherza moczowego. W badaniu Flegar L i in. wykazano, że terapia charakteryzuje się niższym profilem powikłań, ale częstszymi nawrotami i progresją w porównaniu do radykalnej prostatektomii.

Chirurgia sterowana obrazem

Chirurgia kierowana obrazem pozwoliła na znaczną poprawę wskaźnika wykrywalności zmian i zmniejszenie dodatniego wskaźnika marginesu chirurgicznego. Obejmuje ona:

chirurgię sterowaną radionuklidami, która umożliwia śródoperacyjną lokalizację guza.

chirurgię sterowaną fluorescencją, która pozwala na wizualizację i obrysowanie guza.

multimodalną chirurgię sterowaną obrazami, która łączy zalety chirurgii sterowanej radionuklidami oraz fluorescencją. Może być stosowana do przed- i śródoperacyjnego wykrywania guzów PSMA+. Według Lütje S i in. multimodalna chirurgia może wydłużać przeżycie i wykazuje duży potencjał w leczeniu przerzutowego raka prostaty.

Niszczenie nanopęcherzyków za pomocą ultradźwięków

Nanopęcherzyki stanowią nośniki do przenoszenia leków. Niszczone są w komórce docelowej pod wpływem promieniowania ultradźwiękowego, w wyniku czego leki są uwalniane w celu zabicia komórek nowotworowych. Obecnie dostępnych jest niewiele doniesień na temat ich ukierunkowanego na PSMA zastosowania w leczeniu raka gruczołu krokowego.

W celu umówienia się na wizytę u lekarza urologa onkologa skontaktuj się z Onkolmed Lecznica Onkologiczna lub skorzystaj z internetowego konta pacjenta (IKP).

Źródła:
Luining WI, Cysouw MCF, Meijer D, et al. Targeting PSMA Revolutionizes the Role of Nuclear Medicine in Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer. Cancers. 2022;14(5):1169. doi:10.3390/cancers14051169
Emmett L, Willowson K, Violet J, Shin J, Blanksby A, Lee J. Lutetium177PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci. 2017;64(1):52-60. doi:10.1002/jmrs.227
Maurer T, Eiber M, Schwaiger M, Gschwend JE. Current use of PSMAPET in prostate cancer management. Nat Rev Urol. 2016;13(4):226-235. doi:10.1038/nrurol.2016.26
Czerwińska M, Bilewicz A, Kruszewski M, Wegierek-Ciuk A, Lankoff A. Targeted Radionuclide Therapy of Prostate Cancer—From Basic Research to Clinical Perspectives. Molecules. 2020;25(7):1743. doi:10.3390/ molecules25071743
Wang F, Li Z, Feng X, Yang D, Lin M. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021;25(1):11-26. doi:10.1038/s41391-021-00394-5
BANDER NH, TRABULSI EJ, KOSTAKOGLU L, et al. Targeting Metastatic Prostate Cancer With Radiolabeled Monoclonal Antibody J591 to the Extracellular Domain of Prostate Specific Membrane Antigen. Journal of Urology. 2003;170(5):1717-1721. doi:10.1097/01. ju.0000091655.77601.0c
Wang AZ, Farokhzad OC. Current Progress of Aptamer-Based Molecular Imaging. J Nucl Med. 2014;55(3):353-356. doi:10.2967/ jnumed.113.126144
Hussain AF, Tur MK, Barth S. An Aptamer–siRNA Chimera Silences the Eukaryotic Elongation Factor 2 Gene and Induces Apoptosis in Cancers Expressing αvβ3 Integrin. Nucleic Acid Therapeutics. 2013;23(3):203212. doi:10.1089/nat.2012.0408
Pastorino S, Riondato M, Uccelli L, et al. Toward the Discovery and Development of PSMA Targeted Inhibitors for Nuclear Medicine Applications. CRP. 2020;13(1):63-79.
doi:10.2174/1874471012666190729151 540
Yadav MP, Ballal S, Sahoo RK, et al. Long-term outcome of 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy in heavily pre-treated metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Wallis CJD, ed. PLoS ONE. 2021;16(5):e0251375. doi:10.1371/journal.pone.0251375
Khreish F, Ghazal Z, Marlowe RJ, et al. 177 Lu-PSMA-617 radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer: Initial 254-patient results from a prospective registry (REALITY Study). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021;49(3):1075-1085. doi:10.1007/s00259-021-05525-7
Ling SW, de Blois E, Hooijman E, van der Veldt A, Brabander T. Advances in 177Lu-PSMA and 225Ac-PSMA Radionuclide Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Pharmaceutics. 2022;14(10):2166. doi:10.3390/pharmaceutics14102166
Slovin SF, Dorff TB, Falchook GS, et al. Phase 1 study of P-PSMA-101 CAR-T cells in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). JCO. 2022;40(6_suppl):98-98. doi:10.1200/ jco.2022.40.6_suppl.098
Flegar L, Buerk B, Proschmann R, et al. Vascular-targeted Photodynamic Therapy in Unilateral Low-risk Prostate Cancer in Germany: 2-yr Single-centre Experience in a Real-world Setting Compared with Radical Prostatectomy. European Urology Focus. 2022;8(1):121-127. doi:10.1016/j. euf.2021.01.018
Horn T, Rauscher I, Eiber M, Gschwend JE, Maurer T. „PSMA-radioguided surgery“ beim lokalisierten Prostatakarzinomrezidiv. Urologe. 2017;56(11):1417-1423. doi:10.1007/s00120-017-0516-z
Mangano MS, De Gobbi A, Beniamin F, Lamon C, Ciaccia M, Maccatrozzo L. Robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy using near-infrared fluorescence technology and indocyanine green: initial experience. Urologia. 2018;85(1):29-31. doi:10.5301/uj.5000244
Lütje S, Heskamp S, Franssen GM, et al. Development and characterization of a theranostic multimodal anti-PSMA targeting agent for imaging, surgical guidance, and targeted photodynamic therapy of PSMA-expressing tumors. Theranostics. 2019;9(10):2924-2938. doi:10.7150/thno.35274
Wu M, Wang Y, Wang Y, et al. Paclitaxel-loaded and A10-3.2 aptamer-targeted poly(lactide-<em>co</em>-glycolic acid) nanobubbles for ultrasound imaging and therapy of prostate cancer. IJN. 2017;Volume 12:5313-5330. doi:10.2147/ijn.s136032