Jak estrogeny wpływają na rak sutka?

Co to są estrogeny?

Estrogeny są żeńskimi hormonami płciowymi. Do estrogenów zalicza się:

• 17β-estradiol,
• estron,
• estriol.

W czasie ciąży wytwarzany jest jeszcze estetrol.

17β-estradiol to hormon o największej aktywności w okresie rozrodczym kobiety. Estradiol jest głównym hormonem estrogenowym, produkowany jest u kobiet w jajniku, a u mężczyzn w niewielkich ilościach w jądrach. Estron jest hormonem o pięciokrotnie mniejszej aktywności i jest głównym estrogenem w okresie pomenopauzalnym. Estriol ma najsłabsze działanie biologiczne ze wszystkich estrogenów.

Estrogeny są produkowane przede wszystkim w jajnikach, w dużo mniejszej ilości także przez tkanki łożyskowe i tkankę tłuszczową. Estrogeny mają wpływ na wiele funkcji organizmu, zwłaszcza kobiecego – odpowiadają one za rozwój żeńskich cech płciowych, rozwój piersi, regulują cykl miesiączkowy. Estrogeny przyspieszają metabolizm, wspomagają rozwój mięśni macicy, zwiększają nawilżenie pochwy, pogrubiają jej ściany, chronią naczynia krwionośne, zwiększają stężenie „dobrego” cholesterolu LDL, zapobiegają osteoporozie, wspomagając mineralizację kości.

Estrogeny endogenne

Estradiol jest najistotniejszym z estrogenów, którego podstawowym źródłem w okresie dojrzałości płciowej kobiety są jajniki. Odgrywa on podwójną rolę, jeśli chodzi o wpływ na ryzyko wystąpienia raka sutka. W większości przypadków estrogeny kojarzone są z działaniem promującym istniejący już w sutku proces kancerogenezy. Jednakże estrogeny i ich metabolity mogą indukować bezpośrednio lub pośrednio wolnorodnikowe uszkodzenia DNA, niestabilności genetyczne oraz mutacje komórkowe. Mogą także służyć w procesach preinicjacji. W sytuacji płodowej ekspozycji na wysokie stężenia estrogenów, w obrębie gruczołu piersiowego mogą zajść morfologiczne zmiany charakteryzujące się obecnością nabłonkowych struktur (TEB’s), które są miejscem rozrostu nowotworowego.

Dane z badań na modelach zwierzęcych oraz pośrednie badania u ludzi potwierdzają, że ekspozycja na wysokie stężenia estrogenów in utero zwiększają ryzyko wystąpienia raka sutka.

Z drugiej strony – obserwuje się inne działanie estrogenów na sutek, zmniejszające ryzyko raka. Pojawia się ono u kobiet, które zachodzą w ciążę przed 20. rokiem życia oraz przed okresem dojrzewania płciowego. Efekt ten jest osiągnięty poprzez aktywację przez estrogeny szeregu genów supresorowych, takich jak p53 czy BRCA1, odpowiedzialnych za naprawę DNA. Taka korelacja jest możliwa tylko w sytuacji, gdy w obrębie sutka nie rozpoczęły się jeszcze procesy kancerogenezy.

Estrogeny po menopauzie

Po menopauzie większość krążącego estradiolu jest zastąpiona przez estron, powstający w obwodowej konwersji z androstendionu, będącego prekursorem testosteronu. Większość androgenów po menopauzie pochodzi z kory nadnerczy. Wszystkie hormony steroidowe wywodzą się z cholesterolu, który po serii reakcji przekształcany jest albo w hormony jajnika, albo nadnerczy. Obwodowa konwersja odbywa się poprzez kompleks enzymów cytochromu p450, który kodowany jest przez pojedynczy gen CYP19. Ten kompleks enzymów jest obecny w wielu tkankach, takich jak tkanka tłuszczowa, skóra, jajniki, mózg, kości. Stwierdzono także, że niektóre nowotwory piersi mają zdolność produkcji estrogenów poprzez aromatazę śródścienną. Obserwuje się szczególnie wysoką ekspresję aromatazy w tkankach otaczających guz, która odpowiedzialna jest za obecność estrogenów w obrębie guza. Po menopauzie te pozajajnikowe źródła estrogenów mogą odgrywać istotną patomorfologicznie rolę w rozwoju raka sutka, szczególnie że 2/3 wszystkich raków sutka występuje w tym okresie życia, a ponad połowa z nich poddaje się leczeniu hormonalnemu.

Dieta i metabolizm estrogenów

Powiązanie diety i nowotworów jest tezą kontrowersyjną, aczkolwiek w kilku badaniach stwierdzono, że zmniejszenie liczby kalorii, a przede wszystkim ilości tłuszczów nasyconych może przekładać się na obserwowane stężenie estrogenów we krwi. Stwierdzono zmniejszenie poziomów zarówno estrogenów, testosteronu, jak i androstendionu u kobiet w okresie rozrodczym, bez wpływu na przebieg cyklu. Odbywa się to poprzez zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i globuliny wiążącej hormony kortykosteroidowe (CBG). SHBG pozostaje w korelacji z wysokimi poziomami HDL-cholesterolu. Obie globuliny regulują stężenie wolnego estradiolu i innych hormonów steroidowych w surowicy. Jednocześnie zaobserwowano, że u kobiet z rakiem piersi występuje ujemna korelacja pomiędzy stężeniem SHBG a BMI.

Komórki układu immunologicznego a metabolizm estrogenów

Naciek w obrębie węzłów chłonnych jest często obserwowanym elementem choroby nowotworowej, dotyczy to także raka piersi. Stopień tego nacieku odpowiada sile odpowiedzi immunologicznej chorego. W przypadku raka sutka obserwuje się charakterystyczny naciek limfocytarny w obrębie węzłów chłonnych złożony z limfocytów typu T. Czasami także obserwuje się obszerny naciek złożony z makrofagów, który wiąże się m.in. z nasiloną angiogenezą i znacznie gorszym rokowaniem. Zaobserwowano charakterystyczne powiązanie pomiędzy obecnością nacieku limfocytarnego i makrofagowego w obrębie raka sutka a hormonami płciowymi, głównie estrogenami. Stwierdzono bowiem wysokie miana aromatazy w obrębie nacieku, szczególnie złożonego z makrofagów. Są one zdolne do konwersji dehydroepiendrostendionu do estrogenu. W obrębie takiego nacieku stwierdza się także wysokie miana interleukiny 6 (IL-6) i interleukiny 1β (IL-1β), które stymulują aktywność aromatazy i sulfatazy steroidowej. Ostatnio stwierdzono także ekspresję CYP19 w obrębie nacieku limfocytarnego w raku sutka.

Estrogeny, receptor estrogenowy i rak sutka

Wpływ estrogenu na komórki odbywa się poprzez receptory estrogenowe, znajdujące się w jądrze komórkowymi i cytoplazmie. Inicjują one kaskadę reakcji wywołujących i regulujących transkrypcję. Receptory estrogenowe ERα i ERβ są czynnikami transkrypcyjnymi aktywowanymi ligandem. Należą do rodziny receptorów jądrowych. Oba aktywują bądź hamują transkrypcję wielu genów, czasami działając antagonistycznie w stosunku do siebie, po związaniu takiego samego ligandu. Z powodu obecności 2 receptorów, wykazujących odmienną funkcję, dystrybucję tkankową i zdolność wiązania różnych kofaktorów odpowiedź komórki na estrogeny jest bardzo zróżnicowana.

ERα jest białkowym czynnikiem transkrypcyjnym, aktywowanym takimi ligandami, jak 17β-estradiol, estron i estriol. Receptor ten jest obecny w największej ilości w jądrze komórkowym, mniej jest go w cytoplazmie. Istnieją doniesienia, że ERα występuje także w błonie komórkowej niektórych komórek. Estrogeny są zaangażowane w rozwój nowotworów piersi dwiema drogami:

• estrogeny poprzez ERα stymulują proliferację, zwiększają liczbę podziałów komórki i akumulację uszkodzeń DNA, powstałych podczas replikacji, prowadząc do złośliwego fenotypu;
• metabolizm estrogenów prowadzi do powstania związków genotoksycznych.

Oksydacja estrogenów do katecholestrogenu i dietylstilbestrolu (DES), które dalej są utleniane do semiquinonów i quinonów przez peroksydazową aktywność cytochromu P-450 powoduje tworzenie kowalencyjnych wiązań quinonowymi metabolitami estrogenów. Receptor estrogenowy reguluje procesy proliferacji i różnicowania się komórek, więc każde zaburzenie jego struktury bądź funkcji jest bardzo groźne dla komórki oraz całego organizmu. Estrogeny pobudzają proliferację komórek, przez co mogą prowadzić do przekształcania się nawet niegroźnych małych guzków w niebezpieczne nowotwory. W nowotworach zależnych od estrogenów znaleziono wiele różnych form tego receptora, które powstały w wyniku mutacji punktowych, przesunięcia ramki odczytu, delecji, błędnego składania mRNA bądź zaburzeń w modyfikacjach potranslacyjnych receptora. Odnotowano zmutowane formy ERα w takich nowotworach, jak rak piersi, rak endometrium i oponiaki. Z klinicznego punktu widzenia, wrażliwość komórek nowotworowych na estrogeny i wszelkie zmiany mechanizmu działania receptora ERα istotnie wpływają na wynik leczenia przy pomocy hormonoterapii. Większość nowotworów piersi, szczególnie we wczesnym stadium, wykazuje wzmożoną ekspresję ERα, ale z tego aż 70% jest niewrażliwych na hormonoterapię, ponieważ ich ERα nie funkcjonują w komórce poprawnie. U kobiet po menopauzie większość nowotworów sutka wykazuje ekspresję receptora estrogenowego. U tych pacjentek stwierdzono nawet 10-krotnie wyższe poziomy estradiolu w surowicy krwi.

BRCA1, estrogeny i rak sutka

BRCA1 jest obok p53 jednym z białek supresorowych i odpowiedzialne jest przede wszystkim za procesy naprawcze DNA. Zaburzenia w obrębie tych białek mogą sprzyjać rozwojowi nowotworów. W niektórych rodzinach zaobserwowano dziedziczne występowanie raka piersi. Zlokalizowano locus na chromosomie 17q, w obrębie którego stwierdzono w tych rodzinach charakterystyczną mutację. Locus ten koduje właśnie białko supresorowe guza BRCA1. Mutacja ta wiąże się z ponad 50% prawdopodobieństwem wystąpienia raka piersi i dotyczy ok. 5% wszystkich zachorowań na raka piersi. Ekspresja BRCA1 jest znacznie nasilona w okresie dojrzewania płciowego oraz ciąży, kiedy stężenie estrogenu jest najwyższe. Badania na modelach komórkowych dowodzą, że zmniejszenie stężenia estradiolu powoduje znaczną redukcję ekspresji BRCA1 mRNA. Powiązanie tych 2 elementów wynika z bliskości funkcjonalnej genu kodującego BRCA1 i Erα (receptor estrogenowy). Zaobserwowano, że białko BRCA1 może hamować szlaki transkrypcyjne receptora estrogenowego, a także komunikację aktywowanego estrogenem receptora. Wydaje się, że tego typu zjawiska są odpowiedzialne za działanie protekcyjne w kierunku raka sutka, szczególnie w okresie dojrzewania płciowego i ciąży, kiedy to podwyższony jest zarówno poziom estrogenów, jak i ekspresja BRCA1. W przypadku mutacji w obrębie tego genu prowadzi to do nasilenie procesów proliferacji w guzie nowotworowym. W sporadycznej postaci raka sutka, kiedy nie występuje mutacja w obrębie BRCA1, jego ekspresja może być zredukowana przez wiele czynników środowiskowych, ale także przez zmiany w stężeniach krążącego we krwi estrogenu. Mogą być one spowodowane ilością tkanki tłuszczowej, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, hormonalnej terapii lub ewentualnie ekspozycją na estrogeny środowiskowe.

Estrogeny egzogenne

Jeszcze w latach 60., przed wprowadzeniem doustnych środków antykoncepcyjnych, wyrażano obawy odnośnie ich potencjalnie kancerogennego działania. Wczesne badania na gryzoniach ujawniły wzrost odsetka zachorowań na raka sutka, jajnika i macicy. Wszystkie doustne środki antykoncepcyjne wywołują zwiększoną proliferację komórek nabłonka, będących komórkami docelowymi dla zmian nowotworowych. Dotychczas nie ustalono, czy wynika to z połączonego działania estrogenów i gestagenów, czy też jest niezależnym efektem działania każdego z nich. W ciągu ostatnich 30 lat przeprowadzono co najmniej 30 badań z grupami kontrolnymi i 7 zestawień zbiorczych, których zadaniem było stwierdzenie związku pomiędzy stosowaniem antykoncepcji doustnej a powstawaniem raka sutka. Problem ten był również przedmiotem licznych badań przeglądowych (analizujących jeden czynnik) i ostatnio 3 metaanaliz (porównujących wiele czynników). Pomimo tak wielkiego wysiłku badawczego nie ma w świecie naukowym zgodności co do etiologicznej roli hormonów steroidowych i ich związku z czynnikami ryzyka raka sutka. Nie ma natomiast wątpliwości co do wzrostu ryzyka spowodowanego przez stosowanie tych hormonów. Żadna z 3 metaanaliz nie potwierdziła ogólnego wzrostu ryzyka rozwoju raka sutka u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały hormony steroidowe w porównaniu z tymi, które nie przyjmowały ich nigdy (RR=1,0). Zgodność tych doniesień wskazuje wyraźnie na brak szkodliwego związku antykoncepcji doustnej i raka sutka. Wydaje się także, iż nie istnieją dowody potwierdzające obecność późnych efektów niepożądanych na tkanki sutka, nie odnotowano bowiem wzrostu ryzyka zachorowania po przedłużonej ekspozycji (15 lat) ani po 20 latach od pierwszego zastosowania. Powyższe obserwacje dotyczą kobiet dojrzałych, natomiast poważne wątpliwości budzi wczesne stosowanie antykoncepcji i ujawnianie się raka piersi u kobiet młodych. Ostatnie analizy danych epidemiologicznych w tej podgrupie dostarczyły niepokojących dowodów na związek z rozwojem raka w okresie premenopauzalnym. Większość badań potwierdza teraz te dane, dlatego można sformułować wniosek o zwiększonym ryzyku rozwoju raka sutka w tej grupie kobiet, wynikającym z wczesnego rozpoczęcia długoterminowej antykoncepcji doustnej. Z badania brytyjskiego z grupą kontrolną wynika, że ryzyko to wynosi 1,4 (95%CI 0,97–2,1) w przypadku stosowania przez 4–8 lat, zaś 1,7 (95%CI 1,2–2,6) w przypadku stosowania przez ponad 8 lat, przy czym dane te odnoszą się do kobiet, u których stwierdzono raka sutka przed 36. rokiem życia. Podobne badania przeprowadzone w USA potwierdziły zwiększone ryzyko u młodych kobiet stosujących pigułkę antykoncepcyjną (RR=2,6, p≤0,05). Badania kohortowe (obejmujące kilka grup) nie są jednak w stanie potwierdzić tych wniosków. RCGP Oral Contraception Study stwierdza tylko śladowy wzrost ryzyka w grupie kobiet ze zdiagnozowanym przed 35. rokiem życia rakiem sutka (RR=2,38; 95%CI 1,26–8,77), badanie Oxford FPA Contraception Study nie stwierdziło zaś w ogóle takiego związku. Sugeruje się, że wskaźniki notowane u młodych kobiet zależą od wcześniejszego wykrycia zmian, które i tak rozwinęłyby się w późniejszym okresie i ich związek ze stosowaniem tabletek jest przypadkowy. U kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne po 40. roku życia ryzyko rozwoju raka nie wydaje się być zwiększone.

HTZ wydaje się mieć podobny wpływ na ryzyko raka sutka co późna, naturalna menopauza (odpowiednio 2,3%/rok i 2,8%/rok). Ryzyko nowotworu wzrasta wraz z długością terapii, szczególnie zaś, gdy HTZ rozpoczynana jest po 50. roku życia kobiety (względne ryzyko 1,35, 95%CI=1,20–1,49). Progestageny w HTZ dodatkowo zwiększają ryzyko raka sutka, co równoważone jest w pewien sposób poprzez jednoczesną redukcję ryzyka raka endometrium. Niezależnie od typu terapii ryzyko raka sutka ulega zmniejszeniu, do wartości charakterystycznych dla kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w ciągu 5 lat od odstawienia terapii. Wyniki badania WHI mówią o tym, że zwiększone ryzyko pojawia się po 3 latach od rozpoczęcia terapii, lecz tylko w grupie kobiet, które uprzednio stosowały HTZ. Natomiast stosowanie samych estrogenów nie wpłynęło na wzrost ryzyka raka sutka. Ramię estrogenowe badania WHI pokazało spadek ryzyka zapadalności na raka sutka u pacjentek otrzymujących estrogenosubstytucję (HR=0,77). Dla porównania w ramieniu estrogenowo- -progestagenowym miał miejsce znamienny wzrost tego ryzyka (HR=1,24). W większości badań zwiększone ryzyko raka sutka w trakcie terapii długoterminowej ogranicza się do grupy szczupłych kobiet, z BMI <25 kg/m2.

Gdzie znajdę onkologa zajmującego się piersiami?

Jesteśmy prywatną przychodnią zatrudniającą jednych z najlepszych specjalistów i dysponującą wysokiej klasy sprzętem diagnostycznym. Posiadamy poradnię ginekologii ogólnej i onkologicznej oraz poradnię nowotworów piersi. To w tych dwóch poradniach pracują jedni z najlepszych specjalistów w leczeniu nowotworów kobiecych, w tym raka piersi.

W celu umówienia się na konsultację u lekarza skontaktuj się z Onkolmed Lecznica Onkologiczna lub skorzystaj z internetowego konta pacjenta (IKP).

Źródła:
mp.pl/pacjent/badania_zabiegi/171848,estrogeny
termedia.pl/Journal/-4/pdf-8624-1?filename=estrogeny.pdf