Białaczka włochatokomórkowa - przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia - HCL) to rzadka odmiana przewlekłej białaczki limfocytowej. Nie ma leku powodującego wyleczenie z białaczki włochatokomórkowej, ale stosowane obecnie metody leczenia mogą doprowadzić do remisji trwającej całe lata.

Co to jest białaczka włochatolomórkowa?

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia – HCL) to rzadka choroba będąca raczej "łagodnym" rozrostem nowotworowym komórek linii B układu chłonnego. Stanowi 2 procent wszystkich białaczek i 8 procent przewlekłych chorób limfoproliferacyjnych.

Białaczka włochatokomórkowa swą nazwę zawdzięcza komórkom występującym we krwi obwodowej.
Są to duże komórki limfoidalne z owalnym lub nerkowatym, rzadziej okrągłym jądrem, z jednym lub kilkoma jąderkami oraz urzęsioną, postrzępioną cytoplazmą, która nadaje im charakterystyczny "włochaty" wygląd.

Na podstawie obserwacji mikroskopowej amerykańscy badacze, Robert Schrek i William J. Donnelly, w 1966 roku zaproponowali oznaczenie tego podtypu białaczki terminem "włochatokomórkowa".

W białaczce włochatokomórkowej właśnie te "włochate komóki" (nowotworowe limfocyty B) gromadzą się w śledzionie i szpiku kostnym, zakłócając wytwarzanie normalnych białych ciałek krwi, czerwonych krwinek i płytek krwi.

Jakie są przyczyny białaczki włochatokomórkowej?

Przyczyny choroby jak dotąd nie zostały poznane, podaje się kilka czynników współodpowiedzialnych za jej powstanie. Należy podkreślić, że białaczka nie jest w żaden sposób chorobą zakaźną!

Pośród czynników możemy odnaleźć:

• Narażenie na działanie promieniowania jonizującego oraz rozpuszczalników.
• Udział czynnika wirusowego – wirusa Epsteina i Barr, przebycie zakażenia lub jego odległe skutki.
• U części chorych stwierdza się także obecność mutacji na chromosomie 5.
• Wiek - dotyka osoby dorosłe, nigdy nie występuje u dzieci, średnia wieku jej ujawnienia wynosi około 52 lata; ryzyko wzrasta wraz z wiekiem, 4 razy częściej chorują mężczyźni.

Jak już wspomniano, powstanie tej białaczki związane jest z narażeniem na różne czynniki. Pod ich wpływem dochodzi do niekontrolowanej produkcji w szpiku kostnym zmienionych nowotworowo limfocytów B, rzadziej T, które posiadają na swojej powierzchni charakterystyczne wypustki cytoplazmatyczne.

W przeciwieństwie do ostrej białaczki tempo narastania liczby komórek jest zdecydowanie wolniejsze, dlatego zazwyczaj jej początek jest bardzo skryty, a także posiada ona wstępnie dużo łagodniejszy przebieg. Konsekwencją tej zwiększonej produkcji jest gromadzenie się tych komórek w różnych narządach wewnętrznych, doprowadzając tym samym do ich powiększenia i zaburzenia prawidłowej funkcji.

Jakie są objawy białaczki włochatokomórkowej?

U osób chorych na białaczkę włochatokomórkową zmienione nowotworowo komórki obecne są we krwi obwodowej, szpiku kostnym, śledzionie i innych narządach układu limfatycznego. Niekiedy występują także w płucach, przewodzie pokarmowym, wątrobie, nerkach, mózgu, rdzeniu kręgowym oraz kościach.

Duża część pacjentów nie zdaje sobie sprawy z tego, że ma białaczkę, gdyż nie występują u nich żadne niepokojące objawy. U innych choroba przebiega ze znacznym spadkiem masy ciała, ogólnym osłabieniem i wzrostem męczliwości, co może być spowodowane znacznym niedoborem krwinek czerwonych przenoszących tlen. Wyciszeniu produkcyjnemu, oprócz erytrocytów, ulegają wszystkie inne linie komórkowe krwi. Chore, nowotworowe limfocyty wypierają produkcję prawidłowych komórek w szpiku. Stan taki nazywany jest pancytopenią. U chorego mogą pojawić się również dreszcze i gorączka.

Praktycznie u wszystkich chorych dochodzi do znacznego powiększenia śledziony (splenomegalia) i wątroby, co może być przyczyną dużych dolegliwości brzusznych, odczuwanych jako ból lub uczucie wypełnienia. Przebieg procesu chorobowego w wątrobie można monitorować poprzez badania laboratoryjne, w których mogą występować typowe dla uszkodzenia wątroby odchylenia (podwyższone stężenie mocznika i wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych). W odróżnieniu od innych typów chłoniaków nieziarniczych, w przypadku białaczki włochatokomórkowej, nie dochodzi do zajęcia obwodowych węzłów chłonnych. W związku z załamaniem układu odpornościowego, granulocytopenią i obniżeniem licznych naturalnych komórek NK chorzy wykazują większą skłonność do zakażeń.

Jak rozpoznaje się białaczkę włochatokoórkową?

Rozpoznanie opiera się na badaniu morfologii krwi obwodowej i badaniu szpiku. We krwi obwodowej stwierdza się nieprawidłowe limfocyty z wypustkami, czyli tzw. komórki włochate. Leukocytoza może pozostawać w granicach normy, a w rozmazie dominują nowotworowe limfocyty. U części chorych leukocytoza jest podwyższona, zwykle nie przekracza 30000-35 000 w mm3. Cechą charakterystyczną jest granulopenia i monocytopenia. Niedokrwistość i małopłytkowość stwierdza się u części chorych. Nowotworowe limfocyty wykazują obecność kwaśnej fosfatazy opornej na winian (badanie cytochemiczne). Charakterystyczne dla białaczki włochatokomórkowej jest występowanie na powierzchni komórek włochatych antygenów: CD19, CD25, CD103, które wykrywa się przy użyciu cytometrii przepływowej. Biopsja aspiracyjna szpiku jest zwykle sucha, szpiku nie można zaaspirować z powodu zwłóknienia. Konieczne jest pobranie szpiku do badania histopatologicznego (trepanobiopsja). Badanie to pozwala na uwidocznienie skupisk nowotworowych komórek, które mają dodatnią reakcję cytochemiczną i identyczne antygeny powierzchniowe jak komórki we krwi obwodowej. Badanie histopatologiczne pozwala również na stwierdzenie zwłóknienia szpiku.

Badaniem przedmiotowym stwierdza się powiększenie śledziony, która może osiągać olbrzymi rozmiar oraz powiększenie wątroby zwykle bardziej umiarkowane. Zwykle nie stwierdza się powiększenia węzłów chłonnych.

Jak wygląda leczenie białaczki włochatokomórkowej?

Leczenie pierwszej linii Jak w każdym przewlekłym nowotworze limfoproliferacyjnym wskazaniem do leczenia jest choroba progresywna i objawowa, natomiast postacie stabilne i bezobjawowe pozostawia się pod obserwacją (strategia wait & watch). Celem leczenia nie jest trwała eradykacja klonu nowotworowego (wyleczenie), ale uzyskanie całkowitej lub co najmniej częściowej remisji choroby. Dlatego też pacjenci z bezobjawową chorobą nie powinni być leczeni, lecz obserwowani — zaleca się kontrolę lekarską co 3–6 miesięcy (IIA).

Zgodnie z rekomendacjami większości międzynarodowych zespołów eksperckich wskazaniem do leczenia są objawy systemowe choroby lub masywna i objawowa splenomegalia lub objawowa cytopenia (IIA). Opublikowane w ubiegłym roku rekomendacje międzynarodowego zespołu ekspertów jako wskazania do leczenia wymieniają wystąpienie jednego z następujących objawów hematologicznych związanych z chorobą: stężenie hemoglobiny (Hb) poniżej 11 g/dl, liczba płytek krwi poniżej 100 G/l, liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 1 G/l. Eksperci zwracają przy tym uwagę, że oczekiwanie na większy spadek parametrów krwi może pociągnąć za sobą ryzyko pogłębienia się cytopenii pod wpływem leczenia do wartości mogących stwarzać dla pacjenta zagrożenie życia.

Obecnie powszechnie przyjętą metodą leczenia pierwszej linii są analogi puryn: kladrybina i pentostatyna podawane w monoterapii. Brakuje badań porównujących bezpośrednio skuteczność obu tych leków, jednak dotychczasowe obserwacje i porównanie otrzymanych wyników badań wskazują, że oba pozwalają uzyskać odsetek odpowiedzi powyżej 90%, a odsetek całkowitych remisji powyżej 70%. W polskich warunkach stosuje się najczęściej kladrybinę 0,14 mg/kg/dobę w 2-godzinnym wlewie przez 5 dni lub 0,1 mg/dobę we wlewie ciągłym przez 7 dni lub 0,1–0,14 mg/kg podskórnie przez 5 dni lub 0,1–0,14 mg/dobę w 2-godzinnym wlewie raz w tygodniu przez 6 tygodni. Nie wykazano przewagi żadnego z tych schematów nad pozostałymi co do skuteczności ani toksyczności. Pentostatynę podaje się dożylnie 4 mg/m2 co 2 tygodnie przez 6 miesięcy (lub do uzyskania optymalnej odpowiedzi albo wyczerpania skuteczności). Istotnymi zaletami tego leku są możliwość podawania go podczas aktywnej infekcji oraz możliwa adaptacja dawki w trakcie trwania kuracji (IA).

Leki te są mielo- i immunosupresyjne, dlatego też do czasu rekonstytucji hematopoezy należy liczyć się z przejściowym pogłębieniem cytopenii i nasileniem skłonności do infekcji. Nie ma ogólnie przyjętych rekomendacji co do zapobiegawczego przyjmowania leków przeciwinfekcyjnych lub krwiotwórczych czynników wzrostu, niektórzy eksperci zalecają profilaktyczne podawanie kotrimoksazolu i acyklowiru (IVB). W praktyce klinicznej niekiedy stosuje się analogi puryn w skojarzeniu z rytuksymabem, lecz jak dotychczas nie udowodniono przewagi skuteczności tego skojarzenia nad analogami puryn w monoterapii.

Ocena odpowiedzi na leczenie

Jak wspomniano, celem leczenia jest uzyskanie całkowitej remisji choroby, która wiąże się z długim przeżyciem wolnym od wznowy. Ze względu na długi okres rekonstytucji hematopoezy po leczeniu kladrybiną badanie kontrolne szpiku w celu oceny wyników leczenia należy wykonać po upływie 4–6 miesięcy od jego zakończenia. U chorych leczonych pentostatyną można dokonać takiej oceny dopiero po uzyskaniu całkowitej lub prawie całkowitej normalizacji obrazu krwi obwodowej i ustąpieniu splenomegalii w badaniu fizykalnym.

Remisję całkowitą definiuje się jako: ustąpienie splenomegalii ocenianej palpacyjnie, nieobecność komórek włochatych we krwi obwodowej i w trepanobiopsji po zabarwieniu hematoksyliną-eozyną oraz uzyskanie następujących wskaźników krwi obwodowej: stężenie Hb powyżej 11 g/dl bez przetoczeń krwi, liczba granulocytów obojętnochłonnych większa niż 1,5 G/l oraz liczba płytek krwi powyżej 100 G/l. Należy zwrócić uwagę, że nie jest wymagana całkowita normalizacja morfologii krwi ze względu na długi okres rekonstytucji prawidłowej hematopoezy po leczeniu analogami puryn.

Obecnie definiuje się pojęcie całkowitej remisji z minimalną chorobą resztkową (MRD, minimal residual disease) lub bez niej, określanej jako obecność w szpiku kostnym komórek włochatych uwidocznionych barwieniami immunocytochemicznymi. Szczególnie przydatne są przeciwciała wykrywające zmutowaną formę BRAF, natomiast przeciwciała przeciwko anneksynie A1 mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie z powodu ich powinowactwa również do komórek linii mieloidalnej. Remisja częściowa oznacza uzyskanie obrazu krwi obwodowej jak w remisji całkowitej oraz redukcję organomegalii i nacieku szpiku kostnego przez komórki włochate o co najmniej 50%. Progresja choroby jest definiowana jako nasilenie się objawów zależnych od choroby lub zwiększenie się organomegalii o 25% bądź niezwiązane z mielosupresyjnym działaniem leków pogorszenie się wskaźników hematologicznych o 25%.

Chorobę stabilną rozpoznaje się u pacjentów niespełniających kryteriów żadnej z wymienionych kategorii. Wynika z tego, że do rozpoznania remisji całkowitej niezbędny jest wynik trepanobiopsji szpiku — wykonanie tego badania jest zalecane przez międzynarodowe gremia eksperckie u każdego chorego po zakończeniu leczenia. Może ono być zaniechane tylko w przypadkach, gdy wyniki innych, mniej inwazyjnych metod diagnostycznych pozwalają na niebudzącą wątpliwości decyzję co do dalszego postępowania (IA).

Istnieje zgodność wśród ekspertów, że pacjent po uzyskaniu remisji wymaga jedynie obserwacji do wznowy choroby bez potrzeby leczenia konsolidacyjnego lub podtrzymującego. Zalecenia European Society for Medical Oncology (ESMO) rekomendują — na podstawie badania Dearden i wsp. i danych dotyczących związku jakości odpowiedzi z długością przeżycia wolnego od progresji — podanie pacjentom w remisji częściowej reindukującego kursu kladrybiny z rytuksymabem lub bez niego co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia pierwszej linii. Nie ma jednak dowodów na odległą skuteczność takiego postępowania, a zwłaszcza na to, że ryzyko związane z podaniem drugiego kursu analogu puryn jest zrównoważone korzyścią z uzyskania remisji całkowitej. Dlatego też decyzja o leczeniu reindukcyjnym u pacjentów, którzy uzyskali remisję częściową, powinna być podjęta indywidualnie (IIB).

Inne metody leczenia pierwszej linii

Interferon alfa, który w przeszłości należał do metod leczniczych z wyboru, może być użyteczny w leczeniu HCL u kobiet w ciąży (IVB), u osób z aktywną infekcją, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania kladrybiny lub u pacjentów z bardzo głęboką neutropenią (< 0,2 G/l) jako próba jej poprawy przed leczeniem analogiem puryn (IIC). Splenektomia, w przeszłości również należąca do arsenału rutynowych metod leczniczych, może być obecnie rozważana w przypadkach znacznej i objawowej splenomegalii, gdy istnieją przeciwwskazania do podania analogu puryn, szczególnie u pacjentów z niewielkim zajęciem szpiku kostnego, a także u kobiet w ciąży wymagających leczenia (IIC).

Leczenie nawrotu choroby

Nawrót choroby może mieć charakter wznowy morfologicznej, polegającej na izolowanym pojawieniu się komórek włochatych we krwi obwodowej i/lub w szpiku kostnym, lub wznowy hematologicznej. Wznowa hematologiczna cechuje się, oprócz pojawienia się komórek włochatych we krwi i/lub w szpiku, także nawrotem cytopenii i/lub splenomegalii, i/lub objawów systemowych choroby. Wznowa morfologiczna choroby nie jest wskazaniem do ponownego wdrożenia chemioterapii, natomiast kryteria rozpoczęcia leczenia wznowy hematologicznej są takie same jak kryteria leczenia pierwszej linii (IVA).

Strategia leczenia nawrotu choroby zależy od długości utrzymywania się remisji choroby. Wznowy po upływie 24 miesięcy trwania remisji mogą być leczone analogiem puryn stosowanym w poprzedniej linii z dodatkiem rytuksymabu (375 mg/m2 do 8 podań co tydzień) (II/IIIB). Leczenie wznowy po upływie 60 miesięcy może być identyczne jak w poprzedniej linii. Pacjentom z wczesnymi nawrotami lub chorobą oporną należy proponować udział w badaniach klinicznych. Obecnie badaniami objęte są między innymi bendamustyna, inhibitory BRAF (wemurafenib, dabrafenib), ibrutinib i koniugaty immunotoksyn (moksetumomab pasudotoks). Pacjenci ci mogą też odnieść korzyść ze stosowania interferonu alfa, czterech 28-dniowych cykli fludarabiny 40 mg/m2 przez 5 dni w skojarzeniu z rytuksymabem 375 mg/m2 w pierwszym dniu oraz bendamustyny 70–90 mg/m2 również w skojarzeniu z rytuksymabem (II/IIIB). U młodszych chorych opornych na analogi puryn można rozważyć allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (IVC).

Źródła:
medme.pl/choroby/bialaczka-wlochatokomorkowa,33.html
portal.abczdrowie.pl/bialaczki-wlochatokomorkowe
onkologia.org.pl/pl/bialaczka-wlochatokomorkowa-diagnostyka
onkologia.zalecenia.med.pl/pdf/zalecenia_PTOK_tom2_2.6.Bialaczka_wlochatokomorkowa_200520.pdf