Rak przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego - leczenie skojarzone

Co to jest rak przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego?

Rak przełyku to nowotwór złośliwy, który dotyka przede wszystkim osoby starsze. Głównymi czynnikami ryzyka są: palenie papierosów, nadmierne spożywanie alkoholu czy choroba refluksowa. Niestety choroba w początkowym okresie nie daje wyraźnych sygnałów, dopiero w zaawansowanym stadium objawia się tzw. dysfagią, czyli trudnościami w przełykaniu - początkowo pokarmów stałych, z czasem także płynnych. W przypadku zauważenia niepokojących symptomów należy udać się do specjalisty - onkologa, bądź torakochirurga. 

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego jest nowotworem złośliwym, wywodzącym się z nabłonka gruczołowego błony śluzowej połączenia przełykowo-żołądkowego o wzrastającej zachorowalności. U wielu chorych, rak ten rozpoznawany jest w stopniu zaawansowania klinicznego, uniemożliwiającym leczenie operacyjne. Jedynym rozwiązaniem w tej grupie chorych jest leczenie objawowe polegające na udrożnieniu światła przełyku, niwelując objawy dysfagii i poprawiając jakość życia pacjenta. Endoskopowe założenie protezy samorozprężalnej do światła przełyku oraz brachyterapia są obecnie najskuteczniejszymi metodami leczenia paliatywnego raka płaskonabłonkowego przełyku. Nowotwór ten cechuje jednak odmienna wrażliwości na radioterapię. Z powodu tych wątpliwości nie można jednoznacznie przewidzieć, czy brachyterapia stosowana w paliatywnym leczeniu dysfagii spowodowanej rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego jest podobnie korzystna jak w raku przełyku.

Kojarzenie chemioterapii i radioterapii z zabiegiem chirurgicznym

Niesatysfakcjonujący efekt zabiegu chirurgicznego oraz wysoki odsetek niepowodzeń miejscowych po leczeniu skojarzonym chemioradioterapią skłoniły do poszukiwania nowych rozwiązań, połączenia leczenia zachowawczego z następującą po nim planową operacją. W badaniu Forastiere wykazano istotną poprawę przeżycia u chorych leczonych w ten sposób (2 lata — 55%, 5 lat — 34%). Spośród chorych z całkowitą odpowiedzią na leczenie przedoperacyjne, 5 lat przeżyło aż 60%. Radiochemioterapia stała się przedmiotem aktywnego zainteresowania jako leczenie przedoperacyjne mające na celu osiągnięcie maksymalnej kontroli miejscowej i poprawę przeżycia, pomimo kosztu w postaci podwyższonej toksyczności ogólnej i zwiększonej śmiertelności okołooperacyjnej.

Istnieją liczne przesłanki do stosowania leczenia poprzedzającego zabieg z udziałem chemioterapii lub jednoczesnej radio- i chemioterapii. Należą do nich między innymi: oddziaływanie leczenia na tkanki dobrze utlenowane, co zwiększa jego skuteczność terapeutyczną, potencjalna poprawa resekcyjności poprzez zmniejszenie masy guza po leczeniu przedoperacyjnym — może to wpłynąć na większą skuteczność operacji poprzez umożliwienie usunięcia całej tkanki nowotworu (resekcja mikroskopowo radykalna R0). Kolejną zaletą jest eliminacja potencjalnego opóźnienia w leczeniu systemowym spowodowanego zabiegiem oraz możliwość uzyskania obiektywnej oceny odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne badaniem histopatologicznym, co określa celowość jego kontynuacji po zabiegu. Sugeruje się również wpływ leczenia neoadjuwantowego na poprawę odsetka przeżycia całkowitego i wolnego od nawrotu nowotworu, przede wszystkim poprzez zwiększenie możliwości wykonania radykalnych resekcji oraz zniszczenie mikroskopowych ognisk nowotworu poza polem operacyjnym. Pierwsze istotne badanie z randomizacją z zastosowaniem leczenia przedoperacyjnego przeprowadził w 1996 roku Walsh na materiale chorych z rakiem gruczołowym wpustu i przełyku. W badanej grupie leczonej przedoperacyjnie zastosował radioterapię w podwyższonych dawkach frakcyjnych z chemioterapią 5-fluorouracylem i cisplatyną. Odpowiedź całkowitą, potwierdzoną badaniem histopatologicznym po resekcji przełyku, uzyskano u 25% chorych z ramienia eksperymentalnego, a przeżycie 3 lat u 37% w stosunku do 7% u chorych poddanych wyłącznie operacji. Pomimo krytyki badania, głównie za gorsze od przeciętnych wyniki przeżycia chorych w grupie z samodzielną operacją, praca ta stała się punktem wyjścia dla wielu kolejnych badań z użyciem leczenia przedoperacyjnego. Kluczowe znaczenie dla powodzenia terapii ma stopień regresji guza uzyskany poprzez leczenie przedoperacyjne. Dane zawarte w piśmiennictwie wskazują na odsetek całkowitych remisji potwierdzonych w badaniu patologicznym w 13–40% przypadków, co zdecydowanie zwiększa szanse na wykonanie zabiegu radykalnego (resekcja R0). Mediana przeżycia po tak skojarzonym wieloetapowym leczeniu wynosi 12–31 miesięcy. Niestety, towarzyszy temu zwiększona toksyczność leczenia, w szczególności podwyższona śmiertelność okołooperacyjna (5–10%). Aby ostatecznie potwierdzić pozytywny efekt tak obciążającego leczenia i wykazać celowość kojarzenia poszczególnych metod terapeutycznych, na przestrzeni lat opublikowano wiele podsumowujących wyniki metaanaliz. Analiza 9 badań z randomizacją wykazała poprawę trzyletniego przeżycia i obniżenie ryzyka nawrotu miejscowego po leczeniu skojarzonym (całkowitą regresję patologiczną zdefiniowano u 21% chorych). Podobne wyniki przedstawili Fiorica i Hejna. Jednak kolejna metaanaliza badań z randomizacją z zastosowaniem chemioradioterapii przedoperacyjnej nie wykazała znamiennej różnicy przeżycia na korzyść leczenia skojarzonego, jedynie zaznaczoną tendencję poprawy przeżycia. Potwierdzono natomiast podwyższoną do 10–20% śmiertelność okołooperacyjna. Z analizy 42 badań z randomizacją i 2 metaanaliz przeprowadzonej w 2003 roku wynikało, że istnieją umiarkowanie mocne dowody, że przedoperacyjna chemioradioterapia wpływa na poprawę przeżycia chorych z resekcyjnym rakiem przełyku. W 2004 roku ukazała się kolejna metaanaliza badań z randomizacją. Podsumowano w niej wpływ leczenia neoadjuwantowego i adjuwantowego u chorych z resekcyjnym rakiem przełyku piersiowego o utkaniu mikroskopowym raka płaskonabłonkowego lub gruczolakoraka. Analizie poddano 34 badania z randomizacją i 6 metaanaliz. Jedynie przedoperacyjna chemioradioterapia miała wpływ na poprawę przeżycia chorych, ale u chorych z resekcyjnym rakiem piersiowego odcinka przełyku postępowaniem standardowym pozostał sam zabieg chirurgiczny. Tymczasem w innych doniesieniach wskazywano, iż przedoperacyjna chemioradioterapia i operacja daje najlepsze wyniki przeżycia całkowitego chorych, obniżając odsetek nawrotów lokoregionalnych i znamiennie poprawiając przeżycie w porównaniu z samą operacją, mimo braku wpływu na odsetek odległych przerzutów. W 2010 roku autorzy publikacji z 2004 roku dokonali uaktualnienia wniosków w związku z pojawieniem się nowych wyników badań (8 nowych badań klinicznych, 7 metaanaliz). Celem powtórnej analizy było stwierdzenie, czy chorzy z resekcyjnym rakiem przełyku powinni otrzymywać przed- lub pooperacyjne leczenie. Wnioski sformułowano następująco: przedoperacyjna chemioradioterapia oparta na cisplatynie jest leczeniem rekomendowanym dla chorych z pierwotnie resekcyjnym rakiem przełyku. Alternatywą możliwą do rozważenia, według autorów, jest zastosowanie samej przedoperacyjnej chemioterapii, koniecznie z udziałem programów z cisplatyną. Takie postępowanie jest obecnie również proponowane chorym w wyspecjalizowanych polskich ośrodkach. Dotyczy to zarówno chorych na raka płaskonabłonkowego, jak i gruczołowego, choć istnieją dane, że poprawa rokowania dotyczy w zasadzie wyłącznie chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka, podczas gdy pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym nie odnoszą spodziewanej korzyści z leczenia przedoperacyjnego.

Przedoperacyjne zastosowanie chemioterapii w raku gruczołowym zyskało ostatnio wiele zainteresowania dzięki publikacji Cunninghama. Przeprowadzone przez niego badanie National Cancer Research Institute MAGIC obejmowało chorych z pierwotnie resekcyjnym rakiem żołądka, połączenia przełykowo-żołądkowego i dolnego odcinka przełyku. Wśród pacjentów włączonych do badania 14% miało rozpoznanie gruczolakoraka przełyku. Chorzy odnieśli istotną korzyść z leczenia przedoperacyjnego w postaci zmniejszenia masy nacieku nowotworowego. Uzyskane wyniki wskazywały na znaczącą poprawę odsetka przeżycia pięcioletniego z 23% dla chorych wyłącznie operowanych do 36,3% w grupie poddanej chemioterapii okołooperacyjnej. Z kolei Stahl  po przeprowadzeniu badania z randomizacją wśród 119 chorych na zaawansowanego (cT3 i cT4) gruczolakoraka przełyku i wpustu, u których przedoperacyjnie stosowano chemioterapię lub chemioradioterapię, doszedł do wniosków, że przedoperacyjna chemioradioterapia w porównaniu z chemioterapią istotnie poprawia wyniki leczenia (odsetek patologicznych całkowitych remisji 2% v. 15,6%, przeżycie całkowite 3 lata: 27,7% v. 47,7%). Niestety, badanie zakończono przedwcześnie, nie uzyskując zakładanej wyjściowo liczby chorych, co umożliwiłoby wykazanie istotności statystycznej. W metaanalizie Gebskiego porównano wyniki leczenia przedoperacyjnego z zastosowaniem samej chemioterapii (8 badań, 1724 chorych) i chemioradioterapii (10 badań z randomizacją, 1209 chorych). Wykazano poprawę absolutną przeżycia pięcioletniego w stosunku do samodzielnej operacji wynoszącą 13% po leczeniu skojarzonym chemio- i radioterapią (dla obu typów utkania mikroskopowego) i 7% po chemioterapii (szczególnie dla gruczolakoraka). Choć dotychczasowa wiedza na temat pozytywnej roli leczenia przedoperacyjnego zasadniczo opiera się na wynikach metaanaliz, nie wykazano w nich jednoznacznej przewagi poszczególnych schematów kojarzenia metod terapeutycznych. W efekcie nadal nie dysponujemy klarownymi wytycznymi, co do postępowania terapeutycznego. W wielu badaniach dowiedziono natomiast, że tak naprawdę beneficjentami leczenia skojarzonego z zabiegiem chirurgicznym są chorzy na raka gruczołowego, podczas gdy pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym nie odnoszą spodziewanej korzyści. Wskazują na to między innymi wyniki 2 badań z randomizacją, w których analizowano, czy po zastosowaniu chemioradioterapii na pierwotnie resekcyjny guz przełyku (utkanie raka płaskonabłonkowego) operacja jest nadal potrzebna. Badanie Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive (FFCD 9102) przeprowadzone wśród 445 chorych, którzy otrzymywali wyjściowo skojarzoną chemioradioterapię, a następnie ci z nich, którzy odpowiedzieli na leczenie, byli randomizowani do operacji lub kontynuacji leczenia zachowawczego. Analiza wyników wykazała, że chorzy, którzy wyjściowo otrzymywali leczenie zachowawcze, powinni je kontynuować i nie być poddawani operacji. W badaniu Stahla, w którym porównano efektywność chemioradioterapii w stosunku do połączenia tej metody z zabiegiem chirurgicznym, nie wykazano wyższości w łączeniu metod (przeżycie 3 lat 31% v. 24%). Jedynym czynnikiem prognostycznym w analizie wielowariantowej Coxa okazała się odpowiedź na leczenie przedoperacyjne. Chorzy z częściową i całkowitą regresją osiągali odsetek przeżycia 3 lat wynoszący ponad 50% niezależnie od typu dalszego leczenia, natomiast pacjenci bez odpowiedzi na leczenie rokowali znacząco gorzej — przeżycie 3 lat nie przekraczało 10%, ale jeżeli zostali poddani operacji radykalnej (resekcja R0), obserwowano wyraźny wzrost odsetka przeżywających 3 lata do 32%. Aktualne stanowisko w sprawie skojarzonego leczenia raka płaskonabłonkowego przełyku jest ostrożne co do roli zabiegu w sytuacjach, gdy uzyskano znaczącą odpowiedź na leczenie przedoperacyjne. Biorąc zatem pod uwagę wyniki leczenia dotyczącego wyłącznie raka płaskonabłonkowego przełyku, jeżeli uzyskamy całkowitą odpowiedź kliniczną na chemioradioterapię, nie ma obecnie mocnych wskazań do zastosowania operacji, gdyż z obu tych publikacji wynika, że zmniejsza ona jedynie odsetek niepowodzeń miejscowych, nie wpływając na przeżycie odległe. Natomiast zabieg chirurgiczny może mieć zastosowanie jako postępowanie ratunkowe dla chorych bez satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie zachowawcze (ocena w biopsji). Nie ma jednak zgodności co do takiego algorytmu postępowania. Część autorów nadal podkreśla niezbędność wykonania operacji, wskazując na wysoki odsetek nawrotów w obrębie przełyku, nawet u pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję zmian patologicznych po leczeniu zachowawczym. Zasadniczym problemem, podkreślanym przez wszystkich autorów badających to zagadnienie, jest wybór metod diagnostycznych umożliwiających prawidłową identyfikację chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie zachowawcze. Stopień regresji oceniony za pomocą badania endoskopowego lub PET-CT jest bowiem istotnym czynnikiem rokowania co do dalszego życia. Niestety żadna z proponowanych metod diagnostycznych nie okazała się dotychczas idealna. Badanie EUS nie jest doskonałym narzędziem do oceny odpowiedzi na leczenie. W pracy Kalha wykazano, że prawidłowa ocena stopnia zaawansowania guza pierwotnego dotyczy zaledwie 30% przypadków, a zmian węzłowych — 50%. Lepszą skuteczność wykazuje PET-CT. Istnieje wiele współczesnych badań wskazujących, że odpowiedź metaboliczna FDG-PET, oceniana według względnego obniżenia wskaźnika wychwytu znacznika, koreluje częściowo z odpowiedzią histopatologiczną zarówno dla raka płaskonabłonkowego, jak i gruczołowego przełyku. Podobnie w raku połączenia przełykowo-żołądkowego odpowiedź metaboliczna guza uważana jest za dobry wskaźnik rokowniczy co do przeżycia (czas przeżycia 3 lat 70% v. 35% bez odpowiedzi metabolicznej). W ocenie odpowiedzi na leczenie zachowawcze przewiduje się dalszy rozwój tych metod, co ma umożliwić podejmowanie bardziej trafnych decyzji terapeutycznych.

Niestety, pomimo wieloetapowego leczenia, nadal nie wykazano jego wyraźnego korzystnego wpływu na częstość występowania odległych przerzutów nowotworu, niezależnie od typu utkania mikroskopowego. U chorych z guzem pierwotnie resekcyjnym nie udowodniono jednoznacznej przewagi leczenia skojarzonego nad samym zabiegiem chirurgicznym. Natomiast w znaczącym odsetku przypadków przeprowadzenie leczenia przedoperacyjnego u chorych z guzem pierwotnie nieresekcyjnym umożliwia potem wykonanie zabiegu z intencją radykalną, co bez leczenia przedoperacyjnego nie byłoby możliwe. Ostatnio pojawiły się prace mówiące o tym, że rokowanie chorych po intensywnym leczeniu skojarzonym w rzeczywistości jest determinowane wyjściowym stopniem zaawansowania nowotworu. Taki pogląd może odwrócić obecną tendencję łączenia agresywnych metod leczenia.

Gdzie pójść do onkologa w Warszawie w celu leczenia nowotworów układu pokarmowego?

Onkolmed Lecznica Onkologiczna jest to przychodnia onkologiczna w Warszawie w której działa Poradnia Nowotworów Układu Pokarmowego. Pracują w niej bardzo dobrzy i polecani lekarze specjaliści specjalizujący się w leczeniu nowotworów układu pokarmowego.
Przychodnia onkologiczna Onkolmed Lecznica Onkologiczna to bardo dobry wybór jeśli szuka się diagnozy i leczenia nowotworów.

W celu umówienia się na konsultację u chirurga, chemioterapeuty, onkologa, skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

Źrodła:
medme.pl/choroby/rak-przelyku,354.html
umlub.pl/download/gfx/umlub/pl/defaultopisy/4408/4951/1/streszczenie_jezyk_polski_lek._artur_zakoscielny.pdf
journals.viamedica.pl/gastroenterologia_kliniczna/article/download/29283/24035