Zespoły uwarunkowane genetycznie w nowotworach układu pokarmowego dające objawy dermatologiczne

Zespoły uwarunkowane genetycznie

Zespoły uwarunkowane genetycznie są rzadkie, najczęściej dziedziczone autosomalnie dominująco, nie zawsze z pełną penetracją, i wiążą się z mutacjami w różnych genach chroniących przed rozwojem nowotworów. Dokładne poznanie patogenezy tych zespołów może mieć znaczenie w zrozumieniu mechanizmów prowadzących do rozwoju nowotworów złośliwych, także tych pojawiających się sporadycznie. Ryzyko występowania nowotworów złośliwych u chorych z objawami uwarunkowanych genetycznie zespołów paraneoplastycznych jest na tyle wysokie, że konieczne jest wykonywanie odpowiednich badań przesiewowych.

Rodzinny zespół znamion atypowych związany z czerniakiem a związek z rakiem trzustki

Rodzinny zespół znamion atypowych związany z czerniakiem (ang. familial atypical multiple mole melanoma syndrome – FAMMM) jest dziedziczony autosomalnie dominująco i wiąże się z mutacją w genie CDKN2A (ang. cyclin-dependent kinase inhibitor--2A9p21,3). Powyższy gen koduje m.in. p16 – białko hamujące aktywność kinazy CDK4 uczestniczącej w fosforylacji pRb (ang. retinoblastoma protein). Typowe  objawy FAMMM to liczne znamiona (powyżej 50), znamiona atypowe oraz czerniak, występujący u chorego lub w rodzinie, a także inne nowotwory, szczególnie rak trzustki i guzy mózgu. Penetracja zależy od cech genetycznych konkretnej rodziny oraz położenia geograficznego.
U pacjentów wskazane jest unikanie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe oraz ocena dermatoskopowa znamion co 3–6 miesięcy (do rozważenia fotografia całego ciała co 6 miesięcy), a także usuwanie chirurgiczne podejrzanych znamion z badaniem histopatologicznym. Zalecane jest zbadanie także krewnych pacjenta (pierwszego i drugiego stopnia) oraz konsultacja i badanie genetyczne w celu potwierdzenia zespołu. Poza znacznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia czerniaka u osób z FAMMM duże znaczenie ma zwiększone (około dwudziestodwukrotnie) ryzyko wystąpienia raka trzustki. W przypadku potwierdzonej mutacji CDKN2A pacjent dodatkowo powinien znajdować się pod opieką gastroenterologa w celu przeprowadzenia badań w kierunku raka trzustki.

Nadmierne rogowacenie skóry dłoni i stóp (tylosis) współwystępujące z rakiem przełyku (zespół clarke Howela-evansa)

Zespół nadmiernego rogowacenia skóry dłoni i stóp (tylosis) współwystępujący z rakiem przełyku (ang. Clarke Howel-Evans syndrome) jest dziedziczony autosomalnie dominująco. Wiąże się z nadmiernym rogowaceniem dłoni i stóp, zwykle występującym już w dzieciństwie, leukoplakią błony śluzowej jamy ustnej, rogowaceniem mieszkowym oraz znacznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka przełyku. Ryzyko zależy od konkretnej mutacji, jednak w niektórych rodzinach opisywano wystąpienie nowotworu do 65. roku życia nawet u 95% osób. Ten bardzo rzadki zespół opisano u pojedynczych rodzin w Wielkiej Brytanii, USA, Niemczech, Hiszpanii i Finlandii. Mutacje występowały w locus 17q25, a dalsza identyfikacja wskazuje na region promotorowy genu RHBDF2. Wykazano, że modyfikacja RHBDF2 prowadzi m.in. do zwiększonej aktywacji receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor – EGF), która może mieć udział w patogenezie raków przełyku.

Zespół Peutza-Jeghersa

Zespół Peutza-Jeghersa (ang. Peutz-Jeghers syndrome – PJS) jest dziedziczony autosomalnie dominująco i związany z mutacjami w genie dla kinazy treoninowej STK11, locus 19p13 – delecją lub mutacją punktową. U chorych opisano występowanie plam soczewicowatych czerwieni wargowej, błony śluzowej jamy ustnej, a niekiedy również zlokalizowanych wokół ust, oczu, na dłoniach i stopach. Zmiany są mnogie, mają zwykle średnicę kilku milimetrów i zabarwienie ciemnobrązowe lub ciemnogranatowe. W obrębie przewodu pokarmowego występują liczne polipy typu hamartoma. Zmiany występują głównie w jelicie cienkim, mogą jednak dotyczyć również jelita grubego. Polipy są łagodne i stosunkowo rzadko złośliwieją, ale mogą prowadzić do niedrożności przewodu pokarmowego, niekiedy z koniecznością leczenia chirurgicznego, oraz do krwawienia. Pierwsze objawy PJS u 60% chorych pojawiają się do 12. roku życia. U osób z tym zespołem stwierdza się zwiększoną częstość występowania niektórych nowotworów złośliwych, w tym przewodu pokarmowego, jąder, sutka, jajników, gruczolakoraka szyjki macicy i raka trzustki. Nowotwory pojawiają się u 20% u chorych z PJS do 40. roku życia, a u 76% do 75. roku życia. Szacuje się, że zachorowanie na nowotwory złośliwe przewodu pokarmowego i innych narządów jest w tej grupie od dziewięciokrotnie do osiemnastokrotnie częstsze niż w populacji ogólnej. W przypadku podejrzenia zespołu wskazane jest wykonanie badań genetycznych. U osób z PJS zaleca się okresowe wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów, których ryzyko jest zwiększone.

Zespół Cowden

Zespół opisany po raz pierwszy w 1963 roku, nazwany od nazwiska pacjentki Rachel Cowden, wiąże się z mutacją w genie PTEN (ang. tu- mour suppressor phosphatase and tensin homologue locus) 10q23, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Pacjenci mają liczne łagodne guzki typu trichilemmoma zlokalizowane najczęściej na twarzy, brodawkowate grudki umiejscowione na błonie śluzowej jamy ustnej, skórze twarzy, dłoni i podeszew stóp oraz nadmierne rogowacenie dystalnych części kończyn. Jednocześnie stwierdza się makrocefalię i występowanie mnogich polipów hamartomatycznych w przewodzie pokarmowym oraz hamartoma w narządach wewnętrznych, w tym sutkach, tarczycy, jajnikach. Spośród chorych 70–80% ma polipy, najczęściej jelita grubego, rzadko cienkiego. U około 30% występują tłuszczaki. Zwiększona częstość występowania nowotworów złośliwych dotyczy zwłaszcza raka sutka i tarczycy, a także jelita grubego, nerki, trzonu macicy i czerniaka.

Zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby

Zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby, podobnie jak zespół Cowden, wiąże się z mutacją w genie PTEN, niekiedy obserwuje się współwystępowanie obu zespołów w rodzinach z tą mutacją lub występowanie objawów obu zespołów u tego samego chorego. Do objawów zespołu Bannayana-Rileya-Ruvalcaby zalicza się: opóźnienie umysłowe, makrocefalię, mnogie tłuszczaki i naczyniaki oraz plamy soczewicowate w obrębie narządów płciowych. U blisko połowy chorych występują mnogie, łagodne polipy, zwłaszcza w dolnym odcinku przewodu pokarmowego. Podobnie jak w zespole Cowden większe jest prawdopodobieństwo zachorowania na niektóre nowotwory, szczególnie raka sutka i tarczycy. Częstość występowania nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego nie jest zwiększona. W obu zespołach wskazane jest wykonywanie okresowych badań przesiewowych.

Zespół Muira-Torrego

Zespół Muira-Torrego (ang. Muir-Torre syndrome  – MTS) wiąże się ze współistnieniem co najmniej jednego łagodnego lub złośliwego nowotworu wywodzącego się z gruczołów łojowych z rakiem jelita grubego lub rzadziej innymi nowotworami złośliwymi narządów wewnętrznych. Zespół jest najczęściej odmianą zespołu Lyncha, w którym pojawiają się mutacje w genach odpowiedzialnych za naprawę źle sparowanych nukleotydów w podwójnym łańcuchu DNA (tzw. mismatch repair – MMR). W wyniku niewystarczającego działania tych mechanizmów naprawczych u chorych powstaje tzw. niestabilność mikrosatelitarna. Mutacje dotyczą genów: MSH2 (ang. human mutS homolog 2) w locus 2p21 (najczęstsza mutacja, znajdowana w 90% przypadków MTS1), MSH6, MLH1 (ang. human mutL homolog 1) w locus 3p21.3, PMS2 (ang. postmeiotic segregation 2). Powyższy typ MTS (MTS1) jest dziedziczony autosomalnie dominująco. Rzadko, głównie u biorców przeszczepów, opisywano również odmianę sporadyczną zespołu. Nie współistnieje polipowatość jelit i raki nie rozwijają się z polipów.
Druga odmiana zespołu – MTS2 – odpowiada za około 35% nowotworów związanych z zespołem Muira-Torrego, jest dziedziczona autosomalnie recesywnie z mutacjami w obu kopiach genu kodującego glikozylazę MYH (ang. mutY homolog) – 1p34.1, odpowiedzialną za wycinanie uszkodzonych nukleotydów z łańcucha DNA. W tej odmianie zespołu nie stwierdza się niestabilności mikrosatelitarnej DNA. Nowotwory mogą występować później niż w MTS1 i współistnieje polipowatość jelit, lecz o łagodniejszym przebiegu niż u chorych z omówionym poniżej zespołem Gardnera.
U większości (68%) pacjentów z zespołem Muira- -Torrego występują gruczolaki łojowe, jednak u części stwierdza się nabłoniaki łojowe (27%) oraz raki z gruczołów łojowych (30%). Stwierdzane są również rogowiaki kolczystokomórkowe (u ok. 20%), raki podstawnokomórkowe i torbiele łojowe. W przeciwieństwie do sporadycznie występujących powyższych zmian w populacji ogólnej, u pacjentów z MTS dość częsta jest lokalizacja poza głową i szyją. Zmiany mają zwykle charakter niebolesnych guzków lub grudek, różowych lub cielistych. Zmiany łagodne rosną powoli, natomiast raki mogą powiększać się szybciej i nierzadko pojawiają się owrzodzenia na ich powierzchni.
Współistniejący rak jelita grubego występuje częściej w jego górnej części, powyżej zagięcia śledzionowego, w odróżnieniu od raków sporadycznych, które częściej dotyczą dystalnej części jelita. Istnieją również doniesienia o łagodniejszym przebiegu i rzadszym występowaniu przerzutów. Do innych współistniejących nowotworów należą m.in.: rak jaj- nika, macicy, jelita cienkiego, dróg żółciowych, trzustki, płuc, sutka i mózgu.
Występowanie co najmniej jednego gruczolaka łojowego u pacjenta powinno być wskazaniem do wykonania barwienia immunohistochemicznego w kierunku produktów genów MSH2, MLH1 i MSH6 związanych z zespołem Muira-Torrego. Brak wybarwienia oznacza wyłączenie genów przez mutacje i w pewnych kombinacjach jest w 100% diagnostyczne dla MTS. Można też wykonać badania genetyczne. U pacjentów z potwierdzonym zespołem wskazane są coroczne badania w kierunku nowotworów narządów wewnętrznych, w tym kolonoskopia. Raki z gruczołów łojowych wymagają usunięcia z marginesem zdrowej tkanki oraz dokonania oceny lokalnych węzłów chłonnych w celu wykluczenia możliwych przerzutów. W przypadku biorców przeszczepów przeciwwskazane są inhibitory kalcyneuryny ze względu na dodatkowe zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworów, a zalecany jest sirolimus.

Zespół Gardnera

Zespół Gardnera jest odmianą rodzinnie występującej polipowatości gruczolakowatej jelit, wiążącej się z mutacją w genie APC (ang. adenomatous polyposis coli, locus 5q21-q22), dziedziczonej autosomalnie dominująco. Mnogie polipy przewodu pokarmowego stwierdzane od dwunastnicy do odbytnicy współistnieją z łagodnymi guzami lub guzkami: włókniakami, mięśniakami, kostniakami, umiejscowionymi najczęściej w obrębie twarzoczaszki, oraz torbielami naskórkowymi. U 12–18% chorych z zespołem Gardnera występują tzw. desmoidy (guzy desmoidalne) – guzy dotyczące głębszych tkanek miękkich, w tym ścian lub wnętrza jamy brzusznej i klatki piersiowej.
Ryzyko wystąpienia raka jelita grubego powstałego z przemiany złośliwej polipów u osoby z zespołem Gardnera wynosi w ciągu całego życia 100%. Stwierdza się również zwiększone ryzyko rzadko występującego w populacji ogólnej raka dwunastnicy. Także ryzyko rozwoju raka żołądka, tarczycy i gruczolaków nadnerczy jest zwiększone. Większość (około 90%) chorych ma wrodzony przerost siatkówki. Często opisywane są również nieprawidłowości rozwojowe zębów, np. dodatkowe zęby.
Ważne jest wczesne rozpoznanie zespołu. Chorym zaleca się coroczne profilaktyczne badania endoskopowe przewodu pokarmowego, a w przypadku braku możliwości usunięcia wszystkich polipów z powodu zbyt dużej ich liczby (co niestety po pewnym czasie następuje u wszystkich chorych) – subtotalną lub całkowitą profilaktyczną kolektomię, a następnie coroczną kontrolę endoskopową pozostałego odcinka przewodu pokarmowego.

Zespół Zronkhita-Canady

Jest to rzadki zespół (szacowana częstość występowania 1 na milion populacji) o nie do końca poznanej patogenezie. Mimo podobieństwa do niektórych zespołów uwarunkowanych genetycznie nie zidentyfikowano odpowiedzialnego genu – prawdopodobnie jest nabyty. Zespół Cronkhita-Canady jest nieco częstszy u mężczyzn, średni wiek występowania to około 59 lat. U chorych opisywane są rozsiane przebarwienia skóry dotyczące zwłaszcza dłoni, głowy, szyi, twarzy, przedniej powierzchni tułowia oraz fałdów, niekiedy występują odbarwienia. Pojawiają się również łysienie, nie tylko głowy, oraz przebarwienia i zmiany troficzne paznokci. Zmiany w jamie ustnej obejmują głównie język, opisywane są także przebarwienia, obrzęk oraz zanik brodawek. Polipowatość przewodu pokarmowego dotyczy głównie jelita grubego, ale zmiany stwierdza się również w jelicie cienkim i żołądku. Polipy często przypominają polipy młodzieńcze, u około 40% pojawiają się tzw. polipy ząbkowane. Występuje biegunka, redukcja masy ciała, wyniszczenie. Życiowe ryzyko raka jelita grubego wynosi u tych chorych 12–15%.

Gdzie mogę pójść na konsultację do lekarza leczącego nowotwory układu pokarmowego?

Jest wiele ośrodków zdrowia gdzie można odbyć konsultację u onkologa. Jednym z takich miejsc jest Onkolmed Lecznica Onkologiczna, w której konsultują jedni z najlepszych specjalistów w Polsce, zajmujących się diagnostyką i leczeniem nootworów układu pokarmowego. W Onkolmed Lecznica Onkologiczna oprócz konsultacji można wykonać badania (w tym USG).

W celu umówienia się na konsultację u chirurga, chemioterapeuty, onkologa, skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

Źródła:
pdfs.semanticscholar.org/f131/4d17ece5a33e0a725ec0d5d42258a2331f7a.pdf