Chemioterapia w nowotworach neuroendokrynnych trzustki

Co to są guzy neuroendokrynne zlokalizowane w trzustce?

Guzy neuroendokrynne zlokalizowane w trzustce wywodzą się z komórek rozproszonego układu wydzielania wewnętrznego. Ich charakterystyczną cechą jest obecność swoistych markerów, takich jak chromogranina A czy sanptofizyna. Mogą wydzielać hormony lub też być guzami nieczynnymi. Podstawą leczenia tych guzów trzustki jest zabieg chirurgiczny. W bardziej zaawansowanych przypadkach konieczna jest terapia ogólnoustrojowa. 
W obrębie trzustki mogą lokalizować się tzw. nowotwory neuroendokrynne, rozwijające się z komórek wydzielania wewnętrznego rozproszonych w różnych częściach organizmu.
Wyróżniającą cechą tych guzów trzustki jest obecność charakterystycznych markerów neuroendokrynnych, takich jak np. chromogranina A czy synoptofizyna. Guzy neuroendokrynne trzustki mogą wydzielać hormony lub być nieczynne hormonalnie. Poniżej omówiono najczęściej występujące guzy neuroendokrynne trzustki.

Jak stosowana jest chemioterapia w nowotworach neuroendokrynnych trzustki?

Skuteczność chemioterapii w przypadku wysoko- i średniozróżnicowanego nowotworu neuroendokrynnego ukłau pokarmowego (NET G1 i NET G2) jest znacznie większa w przypadku nowotworów wywodzących się z trzustki niż w przypadku innych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego. Początki chemioterapii z użyciem streptozotocyny w monoterapii sięgają lat 70.; pozwalała ona na uzyskanie odsetka odpowiedzi wynoszącego ok. 36–42% i mediany całkowitego przeżycia wynoszącej ok. 17 miesięcy. Badania te jednak były krytykowane za metodologię, a ocenę odpowiedzi często przeprowadzano wyłącznie w oparciu o badanie przedmiotowe i podmiotowe, bez użycia metod radiologicznych stosowanych obecnie. Także inne cytostatyki próbowano stosować w monoterapii (5- -fluorouracyl, doksorubicynę, dakarbazynę, chlorotozotocin), jednak ze względu na mały odsetek odpowiedzi (RR) i krótki czas jej trwania przy stosunkowo wysokiej toksyczności wprowadzono schematy wielolekowe.
Dodanie do streptozotocyny 5-fluorouracylu zwiększyło odsetek odpowiedzi do 63% i wydłużyło medianę przeżycia całkowitego do 26 miesięcy. W badaniu III fazy Moertel i wsp. w grupie 69 pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, po zastosowaniu chemioterapii wg programów streptozotocyny + doksorubicyny vs streptozotocyny+ 5-fluorouracylu, uzyskał odsetek odpowiedzi (RR) odpowiednio 69% vs 45%, średni czas trwania RR 18 vs 14 miesięcy i medianę całkowitego czasu przeżycia (OS) 26 vs 18 miesięcy.
Innym badaczom nie udało się uzyskać tak dobrych rezultatów, a następne publikacje potwierdzają niezmiennie odsetek odpowiedzi po streptozotocynie + doksorubicynie ± 5-fluorouracylu rzędu 36–55%, z czasem trwania RR 11–22 miesięcy i medianą przeżycia całkowitego nieco ponad 20 miesięcy. Wyjątkiem były dwa niewielkie retrospektywne badania z użyciem streptozotocyny + doksorubicyny, w których uzyskano odsetek odpowiedzi zaledwie 6%, ale z czasem trwania RR ok. 18 miesięcy.
Badanie z 2004 r., ze znacznie lepszą metodologią niż poprzednio cytowane, oceniło skuteczność chemioterapii z zastosowaniem streptozotocyny w skojarzeniu z doksorubicyną. Delaunoit i wsp. uzyskali odsetek odpowiedzi (RR) 36% oraz 2-letnie i 3-letnie przeżycie odpowiednio u 50% i 24% spośród 45 chorych na wyspiaki.
W dobrze przeprowadzonym metodologicznie badaniu Kouvaraki po dodaniu 5-fluorouracylu do streptozotocyny i doksorubicyny uzyskała w grupie 84 chorych odsetek odpowiedzi 39%, z czasem trwania 9,3 miesiąca oraz 2-letnie PFS u 41% i 2-letnie OS u 71% badanych. Z publikacji tej wynika, że ani typ guza i stopień zróżnicowania histologicznego, ani też resekcja chirurgiczna nie korelowały znamiennie statystycznie z czasem całkowitego przeżycia. W przeprowadzonej dodatkowo analizie wieloczynnikowej jedynie procent zajętej wątroby przez przerzuty (> 75% zajęcia narządu) wiązał się z krótszym PFS.
W kolejnym badaniu, z wykorzystaniem liposomalnej doksorubicyny i streptozotocyny w grupie 30 chorych na nowotwór neuroendokrynny trzustki uzyskano odsetek odpowiedzi obiektywnych 40%, z czasem trwania RR 9 miesięcy i medianą przeżycia całkowitego 52 miesiące. W publikacji tej nie opisywano kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem doksorubicyny.
W badaniach prezentowanych w 2012 roku na ENETS i ASCO w oparciu o wcześniej publikowane dane o aktywności trójlekowego schematu streptozotocyny + 5-fluorouracyl + cisplatyna, zaprezentowano wyniki dotyczące porównania schematu streptozotocyny + kapecytabina ± cisplatyna. Pokazały one niewielki wzrost częściowych odpowiedzi, z 8% do 14%, przy nasilonej toksyczności. Stosowanie streptozotocyny wymaga uważnego monitorowania funkcji nerek.
Alternatywą dla schematów ze streptozotocyny wydają się schematy oparte o dakarbazynę lub temozolomid. Dakarbazyna wydawała się obiecującym lekiem na podstawie badania II fazy, przeprowadzonego w grupie 50 chorych z guzami neuroendokrynnymi trzustki, gdyż pozwoliła uzyskać odsetek odpowiedzi terapeutycznych na poziomie 34%.
W kolejnych badaniach wykazano skuteczność dekarbazyny lub temozolomidu od 8% do 45%, przy czym 45% uzyskano w badaniu przeprowadzonym w grupie zaledwie 11 chorych leczonych połączeniem temozolomidu z antyangiogennym talidomidem. Leczenie to jednak było obciążone bardzo wysoką toksycznością, rzędu 55% (w tym neuropatiami, limfopeniami i wiążącymi się z nimi zakażeniami oportunistycznymi u 10% pacjentów).
W kolejnym badaniu II fazy, w grupie 17 chorych z NEN trzustki wykorzystano temozolomid z innym lekiem antyangiogennym – bewacizumabem. Uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi w oparciu o kryteria RECIST wynoszący 24%. Warto nadmienić, że u 70% chorych uzyskano stabilizację choroby, a spadek stężenia chromograniny A (CgA) przekraczał 50% u 36% (4/11) pacjentów z podwyższonym CgA przed rozpoczęciem badania.
W retrospektywnym badaniu Strosberga z 2011 r. u 30 chorych z postępującym nowotworem neuroendokrynnym trzustki, bez wcześniejszego leczenia cytotoksycznego po zastosowaniu schematu kapecytabina z temolozomidem uzyskano odsetek odpowiedzi RR 70% i 27% stabilizacji (SD) z medianą czasu wolnego od progresji (PFS) 18 miesięcy. Tak wysoki odsetek odpowiedzi nie był wcześniej obserwowany.
Temozolomid jest doustnym lekiem wygodnym w stosowaniu, stosunkowo dobrze tolerowanym, po którym można spodziewać się głównie stabilizacji rzędu 67%. Mechanizm wrażliwości na temozolomid nie został do końca poznany, ale wydaje się, że może być związany z niskim stężeniem enzymu naprawczego DNA – MGMT (metylotransferaza O6 -metyloguaniny-DNA), którego niedobory częściej są obserwowane w nowotworach neuroendokrynnych trzustki (ok. 50%) niż w guzach neuroendokrynnych jelita cienkiego.
Kolejnym lekiem badanym w NEN trzustki jest oksaliplatyna, w połączeniu z gemcytabiną, 5-fluorouracylem lub kapecytabiną. Jej skuteczność wahała się od 17% do 30%, a stabilizację uzyskano w 50–67%. Badania te zostały przeprowadzone na bardzo małych grupach chorych i wymagają dalszego potwierdzenia.
W nowotworach NEN trzustki streptozotocyna nadal jest uważana za standard leczenia, pomimo że brak randomizowanych badań porównujących programy oparte o streptozotocyny z innymi terapiami (radioembolizacja, chemioterapia z zastosowaniem temozolomidu czy oksaliplatyny, terapie celowane).

Gdzie pójść do onkologa w Warszawie w celu leczenia gózów neuroendokrynnych układu pokarmowego?

Onkolmed Lecznica Onkologiczna jest to przychodnia onkologiczna w Warszawie w której działa Poradnia Nowotworów Układu Pokarmowego. Pracują w niej bardzo dobrzy i polecani lekarze specjaliści specjalizujący się w leczeniu między innymi guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego.
Przychodnia onkologiczna Onkolmed Lecznica Onkologiczna to bardo dobry wybór jeśli szuka się diagnozy i leczenia nowotworów.

W celu umówienia się na konsultację u chemioterapeuty, onkologa, skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

Źródła:
wylecz.to/hormony/guzy-neuroendokrynne-trzustki-nowotwory-ktore-wydzielaja-hormony/
yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.psjd-94d1899d-dcd4-474b-9c25-66a6908b0c10/c/OncoReview_4-2012_Chemioterapia_w_guzach_w.pdf