Przyzwojaki - leczenie chirurgiczne, systemowe czy radioterapia

Co to są przyzwojaki (paraganglioma)?

Przyzwojaki, inaczej nerwiaki przyzwojowe (paraganglioma), to grupa rzadko występujących, bogato unaczynionych, wolno rosnących, otorebkowanych guzów neuroendokrynnych, rozwijających się w różnych lokalizacjach ciała, najczęściej od trzeciej do szóstej dekady życia. Biorąc pod uwagę zwykle łagodną patologię przyzwojaków, mogłoby się wydawać, że nie stanowią one istotnego problemu dla onkologa zajmującego się leczeniem nowotworów złośliwych regionu głowy i szyi. Takie stanowisko może wynikać również z danych epidemiologicznych zaczerpniętych z literatury, określających częstość występowania przyzwojaków poniżej 0,5% nowotworów regionu głowy i szyi, co stanowi około 0,03% wszystkich nowotworów oraz z informacji z Krajowego Rejestru Nowotworów, z której wynika że w latach 2000–2015 zgłoszono jedynie 397 przypadków nowotworów pochodzących z tkanki przyzwojowej o lokalizacji nadnerczowej oraz pozanadnerczowej. Z drugiej jednak strony należy pamiętać, że w przebiegu choroby może dochodzić do wystąpienia przerzutów odległych, a  wieloogniskowość oraz zdolność tego typu guzów do produkcji katecholamin może prowadzić do bezpośredniego zagrożenia życia.

Jakie są przyczyny powstawania przyzwojaków (paraganglioma)?

Te rzadkie nowotwory rozwijają się z ciałek przyzwojowych, będących zgrupowaniami komórek endokrynnych pochodzących z grzebienia nerwowego. Ciała przyzwojowe są rozproszone wzdłuż autonomicznego układu nerwowego, w bliskości zwojów współczulnych i przywspółczulnych lub wzdłuż nerwów czaszkowych i dużych naczyń krwionośnych. Ciała przyzwojowe współczulne mają charakter sekrecyjny i wydzielają katecholaminy, natomiast ciała przyzwojowe przywspółczulne należą do chemoreceptorów i mają charakter recepcyjny. Podział przywojaków przedstawia tabela I. Największym skupiskiem tkanki przyzwojowej jest rdzeń nadnerczy. Nowotwory wywodzące się z tej lokalizacji określane są jako guzy chromochłonne i są według danych z literatury najczęstszym nowotworem układu przyzwojowego. Nowotwory z pozanadnerczowych ciał przyzwojowych wg klasyfikacji WHO definiowane są jako przyzwojaki. Przyzwojaki regionu głowy i szyi występują bardzo rzadko, stanowiąc poniżej 1% wszystkich przyzwojaków. Najczęstszą lokalizacją w regionie głowy i szyi są okolice: kłębka szyjnego (60% przypadków), szyjno- -bębenkowa oraz nerwu błędnego (najczęściej w odległości do 2 cm od podstawy czaszki)

Jakie są objawy przyzwojaków?

Objawy przyzwojaków są uzależnione w dużej mierze od wielkości guza oraz jego umiejscowienia, a także od aktywności hormonalnej. Warto jednak zaznaczyć, że kłębczak jest nowotworem skąpoobjawowym. Zazwyczaj rozwija się przez wiele lat, zanim stanie się widoczny lub pojawią się pierwsze symptomy, związane z uciskiem guza na okoliczne struktury anatomiczne. Jedną z najczęstszych oznak nowotworu, wykrywaną zwykle w trakcie badania laryngologicznego, jest zwiększona spoistość szyi. Do pozostałych objawów kłębczaków można zaliczyć szumy uszne i zaburzenia słuchu.
Bardziej charakterystyczne objawy mają przyzwojaki, które cechują się aktywnością hormonalną. W przypadku wzmożonej produkcji katecholamin mogą bowiem pojawić się następujące dolegliwości:

• kołatanie serca,
• hipotensja ortostatyczna,
• nadciśnienie tętnicze,
• nadpotliwość,
• ból głowy
• hiperglikemia,
• wzrost lub spadek wagi.

Warto zaznaczyć, że wszystkie wymienione objawy są na tyle niejednoznaczne, że do zdiagnozowania przyzwojaka niezbędne są specjalistyczne badania – głównie USG lub rezonans magnetyczny. W diagnostyce wykonuje się także badanie moczu na oznaczenie stężenia amin katecholowych.

Jak leczy się zaawansowane miejscowo przyzwojaki?

Standardowym postępowaniem w leczeniu łagodnych przy zwojaków jest leczenie operacyjne, którego celem jest radykalna resekcja. Opcją leczenia łagodnych przy zwojaków, dającą dobre wyniki przy niskim ryzyku powikłań jest konwencjonalna radioterapia, a w szczególnych lokalizacjach np. regionu podstawy czaszki – radiochirurgia. U pacjentów w podeszłym wieku, z krótkim spodziewanym czasem przeżycia akceptowaną opcją postępowania jest obserwacja. Dotyczy to szczególnie małych guzów, o stosunkowo powolnym wzrośliście. Ze względu na rzadkość występowania przyzwojaków złośliwych optymalne postępowanie w ich leczeniu nie jest jednoznacznie ustalone. Mimo radykalnego zabiegu zwykle zaleca się także pooperacyjną radioterapię. Radioterapia jest także wskazana w przypadkach zoperowanych nieradykalnie oraz w przypadkach nieoperacyjnych . Decyzja o podjęciu leczenia powinna być podjęta zespołowo, uwzględniając własne doświadczenia, czynniki kliniczne, preferencje pacjenta oraz ryzyko powikłań proponowanych metod.

Leczenie chirurgiczne

Ze względu na duże ryzyko krwawienia zaleca się wykonanie przed zabiegiem operacyjnym angiografii oraz ewentualnej embolizacji guza. Dodatkowo operacja przy zwojaków wydzielających katecholaminy niesie za sobą ryzyko wyrzutu katecholamin w trakcie zabiegu, gdzie śmiertelność w takich przypadkach sięgała 35-45%. Nowe, mniej agresywne techniki operacyjne oraz podanie leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne obniżyły śmiertelność okołooperacyjną w tych przypadkach do 0-2,9%.
Wyniki leczenia operacyjnego przyzwojaków okolicy głowy i szyi są dobre. Papaspyrou i wsp. dokonali retrospektywnej analizy 120 pacjentów operowanych w latach 1989 do 2007 z powodu przyzwojaków. Wśród analizowanych 146 przyzwojaków było 46 przyzwojaków tętnicy szyjnej, 55 przyzwojaków szyjno-bębenkowych 25 bębenkowych, 13 nerwu błędnego oraz 7 umiejscowionych w innych lokalizacjach. W obserwacji pooperacyjnej pacjentów operowanych z powodu przyzwojaków tętnicy szyjnej nie stwierdzono żadnego przypadku wznowy w czasie 87 miesięcy. W czasie 36-miesięcznej obserwacji stwierdzono natomiast 2 wznowy miejscowe przyzwojaków nerwu błędnego (18%). Wśród przy zwojaków szyno-bębenkowych stwierdzono 10 nawrotów miejscowych (19%) w trakcie 112 miesięcznej obserwacji, a wśród przyzwojaków bębenkowych wznowę zanotowano u jednego pacjenta (4%) w czasie 90 miesięcy obserwacji. Z kolei Kohler i współpracownicy opisali 36 pacjentów z przyzwojakami tętnicy szyjnej zoperowanymi radykalnie. Czas obserwacji wynosił od 4 miesięcy do 12 lat. W tym okresie nie stwierdzono wznowy miejscowej, ale u 4 pacjentów wystąpiły przerzuty odległe.
Najczystszymi powikłaniami postępowania chirurgicznego jest uszkodzenie nerwów, naczyń i zatoki tętnicy szyjnej. W wyniku uszkodzenia i porażenia nerwów czaszkowych IX-XII dochodzi do problemów z połykaniem, fonacją, aspiracją pokarmów, bólów barków oraz porażenia języka. W przypadku szkodzenia nerwu błędnego może dojść do zgonu chorego 

Radioterapia

Radioterapia z wiązek zewnętrznych jest metodą leczenia miejscowego tradycyjnie zarezerwowaną dla pacjentów ze zmianami nieoperacyjnymi (naciek podstawy czaszki, naciek wewnętrzczaszkowy), pacjentów w podeszłym wieku lub niekwalifikujących się do zabiegu ze względu na schorzenia współistniej¹ce. Uważa się, że przyzwojaki są nowotworami promienioopornymi i napromienienie zazwyczaj nie powoduje całkowitej regresji guza. Ze względu jednak na zwykle łagodny charakter przyzwojaków, celem radioterapii staje się zahamowanie progresji guza z zachowaniem funkcji neurologicznych. Ponadto, ze względu na profil powikłań po leczeniu chirurgicznym, w większości przypadków nawet kwalifikowanych do zabiegu operacyjnego, należy rozważyć radioterapię. Na razie ze wzglêdu na brak badań randomizowanych, porównujących chirurgię z radioterapią nie można jednoznacznie porównać tych metod i określić ich wartości.
W leczeniu przyzwojaków szyjno-bębenkowych zastosowanie mają zarówno radioterapia frakcjonowana konwencjonalnie, jak również radioterapia stereotaktyczna. Rzadziej napromienia się przyzwojaki tętnicy szyjnej oraz nerwu błędnego. Radiochirurgia stereotaktyczna ma zastosowanie przede wszystkim w leczeniu niewielkich, o średnicy <3cm przyzwojaków podstawy czaszki. Postać złośliwa przyzwojaka, ze względu na zwykle wieloogniskowy charakter nie kwalifikuje się do leczenia stereotaktycznego.
Wyniki napromieniania przyzwojaków obszaru głowy i szyi podobnie jak wyniki chirurgii są dobre. Seth i współpracownicy na podstawie bazy SEER dokonali analizy danych 86 pacjentów leczonych z powodów złośliwych przyzwojaków regionu głowy i szyi na przestrzeni lat 1973-2009.Wśród zastosowanych metod były: chirurgia, chirurgia z pooperacyjną radioterapią i samodzielna radioterapia. Nie stwierdzono pomiędzy badanymi grupami istotnej statystycznie różnicy w 5-letnich przeżyciach całkowitych. Stwierdzono jedynie, że lepsze rokowanie charakteryzowało chorych w wieku <50 r.ż. z zaawansowaniem lokoregionalnym. Natomiast znamiennie gorsze wyniki (5-letnie przeżycie -15%) stwierdzono w grupie kontrolnej poddanej obserwacji. Chino i wsp. opisali z kolei grupę 31 pacjentów z przyzwojakami głowy i szyi leczonych napromienianiem. Średnia dawka całkowita wyniosła 54 Gy (w zakresie 38-65 Gy), a średni czas obserwacji wyniósł 9 lat (2-35 lat). Badana grupa obejmowała 17 pacjentów, u których radioterapia zastosowana została jako pierwsze leczenie, natomiast u 14 pacjentów radioterapia miała charakter ratunkowy, po leczeniu chirurgicznym. Zastosowanym leczeniem uzyskano kontrolę miejscową wynoszącą 95%, nie stwierdzając jednocześnie ciężkich powikłań związanych z napromienianiem. Podobnie w badaniu Zabela i wsp. wśród 22 pacjentów z przyzwojakami podstawy czaszki, wśród których u 10 radioterapia była leczeniem pierwotnym, 8 pacjentów przebyło wcześniej operację, a 4 chorych embolizację, wykazano kontrolę miejscową na poziomie 95%. Średni czas obserwacji wyniósł³ 5,7 lat (w zakresie 1,6 - 14,8 lat) a podana dawka wynosiła brednio 57,6 Gy przy dawce frakcyjnej 1,8 Gy. Kolejnym badaniem oceniającym skuteczność radioterapii u chorych z przyzwojakami obszaru głowy i szyi była analiza Hinermana i wsp. Opisali oni 104 pacjentów ze 121 przyzwojakami głowy i szyi leczonych w latach 1969- 2004, z czego 6 guzów miało charakter złośliwy. 98 pacjentów było poddanych radioterapii frakcjonowanej konwencjonalnie, zaś 6 chorych przebyło radioterapię stereotaktyczną. 104 przyzwojaki nie były wcześniej leczone, 14 zmian było wcześniej operowanych, w przypadku 2 zmian zastosowano wcześniej chirurgię w skojarzeniu z radioterapią, a w 1 przypadku samodzielną radioterapię. Średnia dawka całkowita wyniosła 45 Gy w 25 frakcjach. Pacjenci byli poddawani badaniom kontrolnym przez okres brednio 8,5 lat. Po 10 latach obserwacji uzyskano kontrolę miejscową na poziomie 94%, a wznowę zanotowano jedynie u 6 pacjentów nie stwierdzając jednocześnie ciężkich powikłań popromiennych. W badaniu Dupina i wsp. poddano retrospektywnej analizie dane 61 pacjentów, napromienianych z powodu przyzwojaków obszaru głowy i szyi w latach 1990- 2006. Z pośród 81 przyzwojaków tylko w 1 przypadku stwierdzono utkanie nowotworu złośliwego. Pacjenci byli napromieniani do średniej dawki 45Gy (41,4 – 68Gy) w 25 frakcjach. U 11 pacjentów z tej grupy stwierdzono przyzwojaki wieloogniskowe, u 8 zaś udowodniono ich rodzinne występowanie. Najczęstszą lokalizacją, bo aż w 51 przypadkach była kość skroniowa, kolejno w 18 przypadkach okolica tętnicy szyjnej, a 10 zmian zlokalizowane było w okolicy nerwu błędnego. 46 pacjentów było poddanych radioterapii jako pierwszorazowemu leczeniu, natomiast u 20 pacjentów radioterapia miała charakter ratunkowy. Średni czas obserwacji wyniósł 4,1 roku. Po 5 latach kontrola miejscowa wyniosła 100%, a po 10 latach – 98,7%, gdzie u jednego pacjenta stwierdzono wznowę miejscową w kości skroniowej w 8 roku po zakończonym leczeniu. 2 pacjentów zmarło w wyniku powikłań po radioterapii w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. U 2 pacjentów pojawiły się późne powikłania naczyniowe związane ze stenozą naczyń, a u kolejnych 2 stwierdzono, w 15 i 18 roku obserwacji, wyindukowane przez radioterapię oponiaki. W trakcie radioterapii 9 pacjentów wymaga³o hospitalizacji z powodu wymiotów, zapalenia błon śluzowych, nadmiernej utraty masy ciała i półpaśca oka. Kolejnym badaniem oceniającym z kolei skuteczność radioterapii stereotaktycznej była analiza Fotte i wsp., którzy opisali 25 pacjentów z przyzwojakiem kłębka szyjnego. Dawka wahała się od 12 do 18 Gy. U wszystkich pacjentów uzyskano miejscową kontrolę do końca okresu obserwacji, który wyniósł średnio 35 miesięcy (w zakresie 10-113 miesięcy). Nie stwierdzono jednoczenie obecności istotnych powikłań popromiennych.
Mimo doskonałej kontroli miejscowej, wielkość całkowitej dawki radioterapii wciąż pozostaje przedmiotem kontrowersji. W badaniu Kima i wsp. stwierdzono istotny statystycznie związek pomiędzy dawką całkowitą a odsetkiem kontroli miejscowych. Niepowodzenia miejscowe stwierdzano u 1% pacjentów napromienianych dawką powyżej 40 Gy, wobec 25% nawrotów miejscowych, u pacjentów napromienianych dawką mniejszą niż 40 Gy. Obecnie najczyściej zalecaną dawką całkowitą w leczeniu przyzwojaków jest dawka 45Gy w 25 frakcjach po 1,8 Gy.
Ze względu na częste porażenie nerwów i utratę słuchu w przebiegu przyzwojaka zwłaszcza okolicy kości skroniowej, duże znaczenie, poza zachowaniem kontroli miejscowej, ma odzyskanie funkcji porażonego nerwu. Zastosowanie radioterapii w leczeniu przyzwojaka umożliwia również redukcję o 88% szumów usznych, występujących przed leczeniem nawet u 60% chorych. W przypadku często długotrwałego i nieodwracalnego uszkodzenie nerwów czaszkowych, zastosowanie napromieniania daje szansę na powrót funkcji neurologicznych w około 10% ( w zakresie 8-20%). Natomiast u oko³o 1% pacjentów radioterapia pogarsza funkcje neurologiczne porażonych nerwów.

Powikłania radioterapii

W pracy podsumowującej 37 lat badań z zastosowaniem radioterapii u 795 pacjentów, w szerokim zakresie dawek i technik, stwierdzono nasilone powikłania popromienne u 49 pacjentów (6%) oraz zgony związane z radioterapią u 5 pacjentów (0,6%), przy czym u 4 z nich zgony nast¹pi³y z powodu martwicy tkanki mózgowej, związanej z niestosowanymi obecnie technikami ortovoltowymi oraz powtórnym napromienianiem. U 3 pacjentów stwierdzono wtórne nowotwory: 2 włókniakomięśniaki w 15 i 25 roku obserwacji oraz 1 kostniakomięsak w 30 roku obserwacji. Ponieważ ryzyko powikłań zależy od zastosowanej dawki oraz techniki leczenia, wraz z wprowadzeniem nowych technik radioterapii m.in. z modulacją intensywności dawki częstością powikłań popromiennych istotnie spadła. Nadal natomiast obserwuje się w okresie ostrego odczynu popromiennego częste zapalenie błon śluzowych, utratę owłosienia, zaburzenia smaku i suchość w jamie ustnej.

Radioterapia ratunkowa

Nawroty miejscowe występują zwykle do 10 lat po leczeniu pierwotnym, ale opisywane są nawet po 19 latach obserwacji. Carrasco i Rosenman dokonali oceny danych 582 pacjentów leczonych chirurgicznie lub radioterapią z powodu przyzwojaków g³owy i szyi. Z poród 62 pacjentów pierwotnie leczonych operacyjnie, 95% zachowało kontrolę miejscową po radioterapii ratunkowej (56 na 59 pacjentów) a 100% po radioterapii i powtórnej chirurgii (3 na 3 pacjentów). Niepowodzenia po radioterapii udało się wyleczyć przy pomocy ratującej chirurgii w 95% przypadków (19 na 20 pacjentów), oraz przy pomocy ratującej chirurgii skojarzonej z powtórną radioterapią pooperacyjną u 71% pacjentów (w 25 na 35 przypadków zachorowań).

Jak leczy się przyzwojaki z przerzutami?

Około 20% przyzwojaków głowy i szyi ma charakter złośliwych z tendencją do przerzutów drogą chłonną i krwionośną. Rokowanie w przypadku choroby przerzutowej jest niekorzystne, bowiem 5 lat przeżywa około 50% chorych. U około połowy pacjentów z rozsianą postacią przyzwojaków stwierdza się mutację w genie SDHB, a czynnikami predykcyjnymi przerzutowania są:
wielkość guza >4-5cm, wydzielanie pochodnych katecholamin oraz mutacja germinalna w genie SDHB. Ze względu na indolentny przebieg przerzutowego przyzwojaka postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne powinno uwzględniać, poza zachowaniem miejscowej kontroli zmian, także stan ogólny pacjenta, choroby współistniejące jak również preferencje pacjenta.

Leczenie systemowe

W leczeniu rozsianej postaci przyzwojaka wykazano skuteczność schematu CVD. Mimo braku badań prospektywnych, w metaanalizie obejmującej 4 badania retrospektywne, obejmującej 50 pacjentów wykazano, po zastosowaniu tego schematu chemioterapii, całkowitą odpowiedź u 4% pacjentów, a częściową u 37% pacjentów. Stabilizację choroby stwierdzono u kolejnych 14% chorych. Czas odpowiedzi wyniósł od 20-40 miesięcy. W związku z hipermetylacją receptora MGMT, u pacjentów z przyzwojakami związanymi z mutacją w genie SHDB zastąpiono schemat chemioterapii CYD schematem CTD. W grupie pacjentów z mutacją receptora MGMT czas do progresji był dłuższy niż u pacjentów bez mutacji (19,7 vs 2,7 miesi¹ca). Van Hulstejn i wsp. dokonali z kolei metaanalizy badań z zastosowaniem znakowanej jodem metylobenzylguanidyny I-MIBG. Do metaanalizy włączono dane 243 pacjentów z przerzutowymi przyzwojakami całego ciała. W badaniu tym wykazano u 3% chorych całkowitą odpowiedź oraz częściową odpowiedź u 27%. Wykazano także u 11% leczonych całkowitą i u 40% częściową odpowiedź hormonalną. W literaturze opisano także próby tzw. leczenia celowanego z zastosowaniem inhibitorów szlaku mTOR, inhibitorów kinazy tyrozynowej. Mimo nielicznych grup pacjentów wyniki tego leczenia są obiecujące.

Radioterapia paliatywna

Mimo niewielkiej wrażliwości przyzwojaków na napromienianie radioterapia paliatywna ma na celu zachowanie miejscowej kontroli guza oraz zmniejszenie dolegliwości, przez niego wywołanych. W największej, dotychczas opublikowanej analizie napromienianiu poddano 24 pacjentów, ze złośliwym guzem chromochłonnym oraz przyzwojakiem. Dawka całkowita wyniosła 31,8 po 3,3 Gy/frakcję. 92% pacjentów przebyło wcześniej leczenie chirurgiczne. U 81,1% pacjentów uzyskano zmniejszenie dolegliwości związanych z rozrostem guza, a u 86,7% stabilizację w badaniach obrazowych. W badaniu Fishbeina i wsp. dokonano z kolei retrospektywnej analizy 17 pacjentów ze złośliwym guzem chromochłonnym oraz przyzwojakiem zlokalizowanym poza obszarem głowy i szyi. Po podaniu średnio dawki całkowitej 40 Gy uzyskano u 76% pacjentów miejscową stabilizację choroby.

Gdzie pójść na konsultację do radioterapeuty?

Onkolmed Lecznica Onkologiczna to przychodnia specjalizująca się w leczniu nowotworów ale i nie tylko. Leczymy też choroby nienowotworowe. Posiadamy Poradnię Radioterapii, w której konsultacji udzielają bardzo dobrzy specjaliści w tej dziedzinie medycyny. 
Leczenie jakim jest radioterapia nasi lekarze wykonują w szpitalu.

W celu umówienia się na konsultację do radioterapeuty skontaktuj się z Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

Źródła:
ournals.viamedica.pl/biuletyn_pto/article/download/62601/47317
medme.pl/choroby/przyzwojak-objawy-i-leczenie-co-atakuje-i-czy-jest-grozny,73897.html#objawy-przyzwojaka
oncologyradiotherapy.com/articles/przyzwojaki-regionu-glowy-i-szyi--diagnostyka-i-leczenie.pdf