Jak zmieniło się leczenie czerniaka na przestrzeni ostatnich lat?

Jaką chorobą jest czerniak?

Czerniak jest nowotworem złośliwym najczęściej atakującym skórę, ale może również występować w obrębie błony śluzowej ust i nosa, a także na paznokciach i gałce ocznej. Ten nowotwór wywodzi się z melanocytów, czyli komórek barwnikowych skóry wytwarzających pigment – melaninę. Barwnik ten sprawia, że skóra ciemnieje w kontakcie z promieniowaniem ultrafioletowym, np. słońcem lub lampami wykorzystywanymi w solariach.
Czerniak, który początkowo pojawia się na powierzchni skóry, z czasem wrasta w jej głąb na ponad 1 mm. Tym samym stopniowo wychodzi poza obręb skóry właściwej do naczyń krwionośnych. Następnie za ich pośrednictwem w bardzo krótkim czasie (nawet do trzech miesięcy) dociera do całego organizmu.
Charakterystyczny dla czerniaka jest agresywny wzrost oraz możliwość tworzenia wczesnych i licznych przerzutów, które są bardzo trudne w leczeniu farmakologicznym. To właśnie czerniak przerzutowy jest najbardziej śmiertelną formą choroby. Występuje wtedy, gdy nowotwór rozprzestrzenia się poza powierzchnię skóry do innych organów, takich jak węzły chłonne, płuca, mózg i inne obszary organizmu.
Tymczasem usunięcie czerniaka miejscowego, kiedy choroba nie jest jeszcze rozsiana w organizmie, pozwala na wyleczenie aż 97 proc. chorych. Dlatego niezmiernie ważne jest jego szybkie i prawidłowe rozpoznanie oraz wprowadzenie odpowiedniego leczenia.

Jak zmieniło się leczenie czerniaka na przestrzeni ostatnich lat?

Jeszcze 10 lat temu, oprócz chirurgii i słabo działającej chemioterapii, nie było żadnych istotnych opcji terapeutycznych w leczeniu chorych na czerniaka. Sytuacja zmieniła się wraz z wprowadzeniem dwóch metod leczenia choroby nieresekcyjnej lub przerzutowej. Pierwszą jest immunoterapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych, blokujących sygnały pochodzące z punktów kontrolnych układu odpornościowego: inhibitorów anty-CTLA4, PD-1 i PD-L1. Obecnie w terapii czerniaka są dostępne trzy takie przeciwciała:

• niwolumab,
• pembrolizumab
• oraz ipilimumab.

To właśnie ipilimumab był pierwszym lekiem, który wpłynął na wydłużenie przeżycia chorych z tym nowotworem. Został on zarejestrowany w 2011 r. Narodowy Instytut Onkologii — Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie od początku uczestniczył w badaniach nad tą cząsteczką. Obecnie ipilimumab nie jest stosowany samodzielnie, lecz w kombinacji z niwolumabem.
Drugą opcją terapeutyczną jest zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK, które należą do leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej. Opracowanie tej metody leczenia było wynikiem odkrycia, że w połowie przypadków czerniaka skóry czynnikiem napędowym nowotworu jest obecność mutacji genu BRAF. Jest to najczęstsza mutacja występująca w czerniaku. Cały proces — od odkrycia mutacji sprawczych, przez opracowanie leków, ich wdrożenie oraz potwierdzenie, że są skuteczne — przebiegał bardzo szybko, niespełna 10 lat. Obecnie wyróżnia się trzy kombinacje inhibitorów BRAF i MEK:

• wemurafenib z kobimetynibem,
• dabrafenib z trametynibem
• oraz enkorafenib z binimetynibem.

Terapie te łączy się tylko ze sobą, nie z innymi metodami leczenia.
Te innowacyjne leki o najwyższej skuteczności zrewolucjonizowały terapię zaawansowanego czerniaka. W Polsce wszystkie one są dostępne w ramach programu lekowego, który jest realizowany w 30 ośrodkach dobrze rozlokowanych w kraju. W każdym regionie znajduje się placówka, w której takie leczenie jest dostępne dla chorych z zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

Immunoterapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych, blokujących sygnały pochodzące z punktów kontrolnych układu odpornościowego

Niwolumab

Po sukcesie pierwszych prób z immunoterapią wykorzystano antygen PD-1 i stworzono na jego bazie przeciwciało Anty- PD-1, które skutecznie uczy organizm chorego rozpoznawać i zwalczać do tej pory kamuflujące się przed limfacytami T komórki nowotworowe. Udało się też zmniejszyć skutki uboczne leku wcześniejszej generacji. Ten immunoterapeutyk nazwano niwolumab - Opdivo . Został on zarejestrowany w USA i w Europie (obecnie również w Polsce) jako lek na czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca. Jest stosowany także w terapii raka nerki oraz chłoniaka Hodgkina.  Badania kliniczne dowiodły, że lek przedłuża przeżycie pacjentów i znacząco zwiększa im komfort życia. Co do skuteczności działania, specyfika immunoterapii wymaga czasu, by lek zadziałał na układ odpornościowy tak, by ten zdołał się nauczyć rozpoznawania komórek rakowych, by je zwalczać. Terapia wymaga czasu, nie działa natychmiast jak np. chemioterapia.  Wciąż prowadzi się badania kliniczne dążące do wykorzystania niwolumabu jako terapii uzupełniającej metody chirurgiczne przy leczeniu czerniaka.

Pembrolizumab

Pembrolizumab to produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (ang. TPS) wynosi ≥50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥1% u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem produktu leczniczego należy również zastosować terapię celowaną. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (ang. cHL) po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną (ang. BV), lub pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia i przeszli nieudaną terapię brentuksymabem z wedotyną. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cis-platynę. 

Ipilimumab

Ipilimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, w podklasie IgG1, o okresie półtrwania 12–14 dni, wiążącym się z cząsteczką CTLA-4 (CD152). Cząsteczka CTLA-4 wykrywana jest na powierzchni limfocytów T po ich aktywacji w węzłach chłonnych. Aktywacja limfocytów T jest skutkiem dwóch mechanizmów: rozpoznawania przez receptor limfocytu T (TCR, T-cell lymphocyte receptor) fragmentów antygenów prezentowanych przez cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC, major histocompatibility complex) obecne na powierzchni komórek prezentujących antygeny (APC, antigen presenting cell) oraz wiązania cząsteczki CD28 z białkami CD80 i 86. Przez wiązanie z białkami CD80 i 86 na powierzchni APC CTLA-4 hamuje aktywację limfocytów T, powoduje ich anergię i zmniejszenie wydzielania IL-2. Jest to jeden z niezbędnych obwodowych mechanizmów tolerancji immunologicznej zabezpieczających przed nadmierną aktywacją układu immunologicznego w trakcie zakażenia. 
Ipilimumab blokuje ten mechanizm, co z kolei może indukować niekontrolowaną aktywację i proliferację limfocytów T o różnej swoistości.. Aktywowane limfocyty T poprzez mechanizmy cytotoksyczności i wydzielane cytokiny powodują apoptozę komórek czerniaka. Aktywacji mogą ulegać nie tylko limfocyty T zdolne do rozpoznawania antygenów czerniaka  prezentowanych przez cząsteczki zgodności tkankowej, ale również limfocyty autoreaktywne, co z kolei odpowiada za obserwowane po podaniu ipilimumabu działania niepożądane. Nie u wszystkich chorych otrzymujących ipilimumab dochodzi do aktywacji przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, co wskazuje na to, że inne mechanizmy tolerancji immunologicznej lub immunosupresji indukowane przez obecność nowotworu mogą przeważać nad aktywacją związaną z blokadą cząsteczki CTLA-4.

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Wemurafenib

Wemurafenib jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje genu BRAF powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórki, przy nieobecności czynników wzrostu. Wemurafenib silnie hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600.
Wemurafenib jest wskazany w monoterapii dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub z przerzutami czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600.
Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawce 240 mg. Zalecana dawka wemurafenibu wynosi 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę. Wemurafenib można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek.
Leczenie powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.
Przy pominięciu dawki, można ją przyjąć do 4 godzin przed kolejną, aby zachować schemat podawania produktu dwa razy na dobę. Nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie.
W przypadku występowania wymiotów po podaniu wemurafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki produktu a leczenie należy kontynuować bez modyfikacji.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może dojść do konieczności zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia. Nie zaleca się jednak zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.
Wemurafenib może wpływać na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, w tym doustne środki antykoncepcyjne. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację ich dawkowania. Z kolei wiele leków działających na glikoproteiny P czy CYP3A4 może zmieniać parametry farmakokinetyczne wemurafenibu. Aby zachować jego skuteczność należy rozważyć stosowanie produktów o innym mechanizmie działania.
Ze względu na długi okres półtrwania wemurafenibu, po zaprzestaniu jego stosowania konieczny może być okres 8 dni przerwy w celu uniknięcia interakcji z kolejnym lekiem.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez przynajmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Wemurafenib może dawać wiele działań niepożądanych, z których najczęstszymi były: bóle stawów, zmęczenie, wysypka, nadwrażliwość na światło, nudności, łysienie oraz świąd. Bardzo często obserwowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry.

Kobimetynib

Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym, podawanym doustnie inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2, co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2. Tym samym, kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2.
Wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF. Jest on drugim selektywnym inhibitorem MEK (po trametynibie) zarejestrowanym do leczenia zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF w skojarzeniu z inhibitorem BRAF.
Kobimetynib dostępny jest w formie tabletek powlekanych w dawce 20 mg. Zalecana dawka produktu to 60 mg (3 tabletki po 20 mg) raz na dobę. Kobimetynib powinien być przyjmowany w cyklach 28-dniowych. Każda dawka składa się z trzech tabletek po 20 mg (60 mg) i powinna być przyjmowana raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje siedmiodniowa przerwa. Każdy kolejny cykl leczenia kobimetynibem powinien rozpocząć się po zakończeniu siedmiodniowej przerwy w terapii.
Leczenie powinno być prowadzone do czasu, w którym pacjent przestanie odnosić korzyść z leczenia lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 12 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki, aby zachować schemat podawania produktu raz na dobę. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu leku pacjent nie powinien przyjmować tego dnia dodatkowej dawki, a następnego dnia powinien kontynuować terapię zgodnie z zaleceniami.
Decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obydwu leków powinna być podjęta na podstawie oceny bezpieczeństwa lub tolerancji u indywidualnego pacjenta, przeprowadzonej przez lekarza przepisującego lek. Modyfikacja dawki kobimetynibu jest niezależna od modyfikacji dawki wemurafenibu.
Dawki pominiętej z powodu objawów toksyczności nie należy uzupełniać. Zmniejszonej dawki nie należy w późniejszym czasie zwiększać.
W czasie leczenia należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A i zachować ostrożność w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A jednocześnie z kobimetynibem. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: biegunka, wysypka, nudności, wymioty, gorączka, nadwrażliwość na światło, retinopatia surowicza, nieostre widzenie, nadciśnienie, krwotoki zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfokinazy kreatynowej we krwi, wymioty.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa lub inne metody mechaniczne (barierowe – z substancją plemnikobójczą, jeżeli są dostępne), w czasie leczenia produktem oraz przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.

Dabrafenib

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Dabrafenib znajduje się w obrocie w postaci kapsułek twardych w dawkach 50 mg i 75 mg. Zalecana dawka stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, wynosi 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu.
Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 godzin między dawkami, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu.
Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować leku ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. W razie działań niepożądanych proces leczenia może wymagać jego przerwania, zmniejszenia dawki lub zakończenia. Dawka dabrafenibu nie powinna być mniejsza niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem.
Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy więc unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, gdyż mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu. Środki zwiększające pH w żołądku mogą zmniejszać biodostępność dabrafenibu, dlatego w miarę możliwości powinno się zrezygnować z ich stosowania. Dabrafenib jest też induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych. Stąd zaleca się przed rozpoczęciem leczenia dokonanie przeglądu stosowanych przez pacjenta leków.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Niezwykle ważną informacją dla pacjentek jest, że może on zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować alternatywną metodę antykoncepcyjną.
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych po zastosowaniu dabrafenibu należały hiperkeratoza, bóle głowy, gorączka, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nudności, brodawczak, łysienie, wysypka i wymioty.

Trametynib

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK, w tym hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600.
Wprawdzie w ChPL występuje wskazanie do stosowania trametynibu w monoterapii jednak w refundowanym programie terapeutycznym podawany jest wyłącznie w skojarzeniu z dabrafenibem. Jest on wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600.
Trametynib znajduje się w obrocie w postaci tabletek powlekanych w dawkach: 0,5 mg i 2 mg.
Zalecana dawka leku stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem wynosi 2 mg raz na dobę.
Należy przyjmować go doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Lek należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu leku, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.
Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.
Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
Wystąpienie działań niepożądanych może prowadzić do zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się stosowania trametynibu w dawce mniejszej niż 1 mg raz na dobę oraz nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry lub nowy czerniak pierwotny.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Ponieważ nie wiadomo, czy lek ma wpływ na hormonalne środki antykoncepcyjne, pacjentki przyjmujące te produkty powinny stosować dodatkową lub alternatywną metodę antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
Najczęstsze działania niepożądane obejmowały wysypkę, biegunkę, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry.

Enkorafenib z binimetynibem

Enkorafenib jest stosowany w połączeniu z lekiem o nazwie binimetynib w leczeniu czerniaka (raka skóry), którego nie można leczyć chirurgicznie lub który rozprzestrzenił się na inne części ciała.
Enkorafenib jest stosowany tylko wtedy, gdy rak ma określony marker genetyczny (nieprawidłowy gen “BRAF”).
Lek należy stosować dokładnie według zaleceń. Enkorafenib zazwyczaj przyjmuje się raz na dobę.
Lekarz będzie musiał kontrolować skórę co 2 miesiące podczas stosowania enkorafenibu i przez okres do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Pacjent powinien poinformować lekarza przed stosowaniem leku, jeśli kiedykolwiek występowały u niego:

• problemy z sercem,
• zespół długiego QT,
• choroby płuc, wątroby lub nerek,
• problemy z oczami (zwłaszcza z siatkówką),
• problemy z krwawieniem lub zakrzepy krwi.

Nie należy stosować enkorafenibu, jeśli pacjentka jest w ciąży. Może on zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby zapobiec ciąży podczas stosowania tego leku i przez co najmniej 2 tygodnie po ostatniej dawce.
Ten lek może wpływać na płodność u mężczyzn.
Wystąpienie niektórych działań niepożądanych jest bardziej prawdopodobne w przypadku jednoczesnego stosowania enkorafenibu i binimetynibu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią:

• objawy reakcji alergicznej;
• ból lub obrzęk oczu, zaburzenia widzenia;
• ciężka wysypka skórna, ból lub obrzęk skóry, zaczerwienienie i łuszczenie się skóry na dłoniach lub stopach;
• szybkie lub przyspieszone bicie serca, trzepotanie w klatce piersiowej, brak tchu i nagłe zawroty głowy (jakbyś zemdlał);
• objawy krwawienia – osłabienie, zawroty głowy, ból głowy, krwawienie z nosa, krwawienie z odbytu, krwawe lub smoliste stolce, kaszel z krwią lub wymioty przypominające fusy z kawy.
• Powszechne skutki uboczne mogą obejmować: mdłości, wymioty, ból brzucha, zmęczenie oraz ból lub obrzęk stawów.

Gdzie w mieście Warszawa jest dobry chirurg onkolog?

W Onkolmed Lecznica Onkologiczna w mieście Warszawa można przyjść na konsultację do Poradni Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, w której przyjmuje bardzo dobry chirurg onkolog.

W celu umówienia się na konsultację u chirurga onkologa skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337.

Źródła: 
pulsmedycyny.pl/czerniak-rewolucyjny-postep-w-leczeniu-chorych-1151329
medonet.pl/zdrowie,czerniak---jak-rozpoznac--objawy--przyczyna--profilaktyka--leczenie,artykul,1725598.html
akademiaczerniaka.pl/dla-pacjentow/diagnoza-leczenie-lista-osrodkow/immunoterapia-w-leczeniu-czerniaka/niwolumab
leki.pl/lek/keytruda-2/
researchgate.net/publication/233911071_Ipilimumab_-_postep_w_terapiichorych_na_zaawansowanegoczerniakaIpilimumab_-_progress_in_therapy_of_advanced_melanoma
aptekarzpolski.pl/wiedza/nowe-programy-lekowe-w-leczeniu-czerniaka-inhibitory-kinaz-bialkowych/
leki.pl/substancja-czynna/enkorafenib/