Leczenie nieoperacyjnego/uogólnionego raka nerkowokomórkowego

Czym jest rak nerkowokomórkowy, w skrócie RCC?

Nerki są częścią układu moczowego. Znajdują się w okolicy środkowej części pleców po obu stronach kręgosłupa. Głównym zadaniem nerek jest filtrowanie krwi i usuwanie nadmiaru wody oraz soli i produktów przemiany materii, które są ostatecznie wydalane w postaci moczu.
Nerki pełnią również inne funkcje, w tym:

• produkują hormon o nazwie renina, który pomaga w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego krwi.
• produkują hormon o nazwie erytropoetyna, który pobudza szpik kostny do produkcji czerwonych krwinek, aby organizm zawsze miał ich odpowiednią ilość.

Nerki zbudowane są z różnych rodzajów komórek. W zależności od miejsca i rodzaju komórki, mogą się rozwinąć różne rodzaje nowotworu nerki. Jednym z nich jest rak nerkowokomórkowy, inaczej RCC.
RCC to najczęstszy rodzaj nowotworu nerki i stanowi ok. 9 na 10 przypadków.
Istnieje kilka podtypów raka nerkowokomórkowego. W zależności od rozpoznanego podtypu nowotworu można zastosować odpowiednie leczenie. Podtypy są określane na podstawie badania mikroskopowego wycinka guza. Najczęstszym podtypem RCC jest rak jasnokomórkowy, charakteryzujący się obecnością przejrzystych lub bardzo jasnych komórek. Stanowi około 7 na 10 pacjentów z RCC. Inne postacie to brodawkowaty RCC (około 1 na 10 pacjentów) i chromofobowy RCC (około 5 na 100 pacjentów).

Jak leczy się nieoperacyjnego/uogólnionego RCC?

Wybór optymalnej strategii postępowania

W momencie podejmowania decyzji odnośnie do optymalnej strategii postępowania z chorymi na zaawansowanego RCC należy wziąć pod uwagę szereg czynników związanych zarówno ze stanem ogólnym pacjenta, jak i z cechami choroby. W pierwszej kolejności należy ocenić możliwość i zasadność przeprowadzenia leczenia miejscowego (resekcja ogniska pierwotnego, resekcja/ /radiochirurgia ognisk przerzutowych), a dopiero w kolejnym etapie rozważyć strategię leczenia systemowego. Decyzja dotycząca wdrożenia leczenia systemowego musi uwzględniać zaawansowanie i dynamikę choroby, objawy towarzyszące oraz ewentualną obecność bezpośredniego zagrożenia dla życia chorego, związanego przykładowo z tzw. kryzą narządową. W przypadku wysokiej dynamiki choroby, masywnego zaawansowania czy objawów kryzy narządowej leczenie systemowe musi zostać wdrożone możliwie najszybciej (nawet u chorych bez wcześniejszej nefrektomii). W przypadku pacjentów z chorobą oligometastatyczną lub licznymi, ale bezobjawowymi i potencjalnie wolno rosnącymi przerzutami, szczególnie jeżeli dotyczą pojedynczej lokalizacji, w pierwszej kolejności należy rozważyć odroczenie leczenia systemowego i pozostawienie chorego w aktywnym nadzorze (AN) lub skierowanie go na leczenie miejscowe (nefrektomia, metastazektomia, radioterapia sterotaktyczna ognisk przerzutowych). W takiej sytuacji możliwe jest bezpieczne odroczenie leczenia systemowego nawet o kilkanaście miesięcy bez niekorzystnego wpływu na jego skuteczność. W badaniu II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania AN u wcześniej nieleczonych, bezobjawowych chorych na przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Grupa 52 chorych była poddawana kontrolnym badaniom obrazowym co 3 miesiące w pierwszym roku, co 4 miesiące w drugim i co 6 miesięcy w kolejnych latach. Mediana obserwacji wynosiła 38,1 miesiąca, a mediana czasu od rozpoczęcia AN do wdrożenia leczenia systemowego — 14,9 miesiąca. Czynnikami prognostycznymi wskazującymi na korzyść wynikającą z AN były obecność maksymalnie jednego czynnika niekorzystnego rokowania w skali IMDC oraz nie więcej niż dwie lokalizacje narządowe z przerzutami. W grupie chorych z korzystnymi czynnikami prognostycznymi mediana czasu AN wyniosła 22 miesiące, natomiast u chorych z czynnikami niekorzystnymi — 8,4 miesiąca. W każdym innym przypadku należy wdrożyć adekwatne leczenie systemowe.

Cytoredukcyjna nefrektomia

Znaczenie cytoredukcyjnej nefrektomii (CN) u chorych na uogólnionego raka nerkowokomórkowego jest obecnie przedmiotem wielu dyskusji. Historycznie wykazano, że nefrektomia u chorych na uogólnionego RCC poddawanych immunoterapii opartej na IFN-a znamiennie poprawia rokowanie, zmniejszając o ponad 30% względne ryzyko zgonu. Fakt ten spowodował, że resekcja ogniska pierwotnego stała się standardowym postępowaniem u wszystkich chorych na RCC, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby. Tym samym w momencie rozpoczęcia badań nad terapiami celowanymi w leczeniu RCC absolutna większość chorych kwalifikowanych do tych badań przebyła zabieg nefrektomii o założeniu radykalnym lub cytoredukcyjnym. W związku z tym bardzo trudno było wnioskować, jaką wartość ma CN w dobie leczenia ukierunkowanego molekularnie. Analiza retrospektywna amerykańskiej Narodowej Bazy Danych Raka (National Cancer Data Base), obejmująca lata 2006–2013 [15,4 tys. chorych leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI, tyrosine kinase inhibitors), w tym 35% chorych poddanych CN], wykazała, że CN wiąże się ze znamiennym zmniejszeniem względnego ryzyka zgonu o 55% (HR = 0,45; 95%CI 0,40–0,50) przy medianach OS wynoszących 17,1 miesiąca (chorzy po CN) wobec 7,7 miesiąca (chorzy bez CN). 
Do tej pory przeprowadzono tylko dwa prospektywne badania kliniczne (CARMENA i SURTIME) z niepełną rekrutacją, oceniające rolę CN u chorych na uogólnionego raka nerkowokomórkowego otrzymujących sunitynib. Badanie CARMENA weryfikowało, czy leczenie systemowe bez poprzedzającej CN nie jest znamiennie gorsze (non-inferiority) niż leczenie systemowe stosowane po CN. W badaniu tym uczestniczyło 450 chorych (grupa pośredniego i niekorzystnego rokowania wg MSKCC) losowo przydzielanych do ramienia eksperymentalnego z CN i sunitynibem lub do ramienia kontrolnego z samym sunitynibem. W ramieniu eksperymentalnym CN przeprowadzano w ciągu 4 tygodni od randomizacji, a sunitynib wdrażano w ciągu 3–6 tygodni po CN. W ramieniu kontrolnym sunitynib wdrażano w ciągu  3 tygodni od randomizacji. W populacji leczonej zgodnie z założeniami badania w ramieniu bez CN wykazano nieistotnie wyższą medianę OS (18,4 miesiąca) niż w ramieniu z CN (13,9 miesiąca), co spełniło założenie badania dotyczące non-inferiority. Z kolei w badaniu SURTIME porównywano wpływ natychmiastowej i odroczonej CN u chorych na RCC otrzymujących sunitynib w odniesieniu do 28-tygodniowego PFS. W badaniu tym, w populacji 99 chorych, nie wykazano istotnych różnic w stosunku do wskazanego parametru, wykazano jednak znamienną redukcję względnego ryzyka zgonu u chorych poddanych odroczonej CN (HR = 0,57; 95% CI 0,34–0,95) przy medianach OS wynoszących 32,4 miesiąca (odroczona CN) wobec 15 miesięcy (natychmiastowa CN). Podsumowując wyniki badań CARMENA i SURTIME, można jednoznacznie uznać, że CN nie jest niezbędna u chorych na uogólnionego RCC. Jednak szczegółowa analiza badania CARMENA wskazuje, że niekorzystny wpływ CN na rokowanie jest szczególnie widoczny w grupie chorych z ≥ 2 czynnikami niekorzystnego rokowania wg IMDC. W praktyce klinicznej oznacza to, że przy uwzględnieniu korzystnego wpływu CN na funkcje układu immunologicznego, przejawiającego się spontanicznymi remisjami lub długotrwałą stabilizacją choroby, CN stanowi wartościową opcję u chorych w dobrym stanie sprawności z objawami związanymi z guzem nerki lub u chorych bez masywnego rozsiewu i objawów związanych z przerzutami.

Metastazektomia

Leczenie chirurgiczne lub radiochirurgia/radioterapia stereotaktyczna ognisk przerzutowych jest postępowaniem coraz częściej stosowanym w leczeniu onkologicznym chorych z oligometastatyczną chorobą nowotworową. Podstawowe założenie takiego postępowania to redukcja łącznej masy choroby, co powinno się przełożyć na poprawę rokowania chorych. Dodatkowo, w wielu przypadkach leczenie miejscowe może opóźnić moment wdrożenia lub zmiany strategii leczenia systemowego. Pierwsze wzmianki o metastazektomii (MX) w przebiegu RCC pojawiły się ponad 80 lat temu. Chociaż do tej pory nie przeprowadzono badań klinicznych z randomizacją, na podstawie licznych badań obserwacyjnych przyjmuje się, że takie postępowanie może poprawić rokowanie chorych. W przeglądzie systematycznym 56 badań wykazano, że mediana OS w grupie chorych poddawanych MX wahała się w zakresie 36–142 miesięcy w porównaniu z chorymi niepoddawanymi MX, u których wynosiła 8–27 miesięcy. Przeprowadzenie MX wiązało się ze znamienną (ponad 2-krotną) redukcją ryzyka zgonu (HR = 2,37; 95% CI 2,03–2,87). Najważniejszym czynnikiem prognostycznym była radykalność resekcji przerzutów. Innymi korzystnymi czynnikami rokowniczymi były: stan sprawności w skali ECOG 0–1, histologia jasnokomórkowa, stopień złośliwości wg ISUP 1–2, czas od nefrektomii do nawrotu > 12 miesięcy, obecność przerzutów w płucach, trzustce, wątrobie, tarczycy i nadnerczach. Najlepszym rokowaniem cechowali się chorzy z przerzutami ograniczonymi do płuc. Radykalna MX przerzutów do płuc w porównaniu z postępowaniem nieradykalnym wiąże się ze znamienną poprawą rokowania przy medianach OS wynoszących 69 miesięcy (radykalna MX) wobec 19 miesięcy (nieradykalna MX; p < 0,00001) oraz 5-letnim CSS wynoszącym, odpowiednio, 73,6% wobec 19%. Nieznacznie gorsze wyniki chirurgicznej MX uzyskano w przypadkach przerzutów o nietypowej lub rzadkiej lokalizacji (skóra, mięśnie, gruczoły ślinowe, pierś, nosogardło, żołądek). W codziennej praktyce trudno określić indywidualne wskazania do leczenia operacyjnego przerzutów. Można jednak przyjąć, że przed wdrożeniem terapii systemowej chory powinien zostać poddany starannej ocenie pod kątem możliwości wykonania i korzyści związanych z MX.

Uzupełniające leczenie systemowe

Zasadność leczenia systemowego o założeniu uzupełniającym po doszczętnym leczeniu chirurgicznym u chorych na RCC była oceniana w licznych badaniach III fazy. Do badania III fazy PROTECT włączono chorych po leczeniu operacyjnym o założeniu radykalnym z powodu raka jasnokomórkowego nerki z cechą pT2 i wysokim stopniem złośliwości lub w stopniu zaawansowania ≥ pT3 bądź pN1. Chorzy byli losowo przydzielani do ramion otrzymujących przez rok pazopanib lub placebo. W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazano znamiennego wpływu pazopanibu na czas do progresji choroby. W badaniu ASSURE oceniono wpływ leczenia sorafenibem lub sunitynibem na DFS w odniesieniu do placebo. Do badania włączano chorych bez przerzutów odległych, po zabiegu radykalnym w stopniu zaawansowania pT1b G3–4 N0 (dopuszczano chorych z cechą N0 na podstawie badań obrazowych) oraz w wyższym stopniu zaawansowania miejscowego z każdym stopniem złośliwości i chorych po zabiegu radykalnym, u których stwierdzano obecność przerzutów w węzłach chłonnych. Nie wykazano istotnych różnic w DFS dla żadnej z grup. Jedynym pozytywnym badaniem w leczeniu uzupełniającym ccRCC pozostaje badanie III fazy S-TRAC, w którym chorzy otrzymywali przez rok sunitynib lub placebo. Do badania włączono 615 chorych, u których po operacji radykalnej stwierdzono cechę pT3 lub zajęcie węzłów chłonnych. Mediana czasu DFS wynosiła 6,8 roku w grupie leczonej sunitynibem i 5,6 roku w grupie placebo, co przekładało się na znamienne zmniejszenie względnego ryzyka nawrotu choroby lub zgonu o 24% (HR = 0,76; p = 0,03). W podsumowaniu badań nad efektywnością TKI w leczeniu uzupełniającym należy zwrócić uwagę na odmienne kryteria kwalifikowania chorych w poszczególnych badaniach. Jednak tymi różnicami i odmiennością w metodologii oceny badań obrazowych trudno jest w pełni wytłumaczyć sprzeczne wyniki badań ASSURE i S-TRAC. Ze względu na te wątpliwości Europejska Agencja Medyczna wobec znaczącej toksyczności leczenia TKI nie zarejestrowała żadnego leku z tej grupy do leczenia uzupełniającego ccRCC.
Leczenie pierwszej linii chorych  na jasnokomórkowego RCC

Inhibitory kinaz tyrozynowych VEGFR

W przypadku chorych na przerzutowego RCC istnieje wiele metod leczenia systemowego o potwierdzonej skuteczności. Ocenę badań utrudnia niejednolite stosowanie kryteriów prognostycznych (wcześniej — kryteria MSKCC, później — kryteria IMDC) — obie skale wyróżniają trzy grupy rokownicze, ale nieco odmienne kryteria powodują różnice w zakresie charakterystyki chorych w poszczególnych badaniach. Ponadto, różnie przedstawiały się kryteria doboru pod względem typu histologicznego. Jedynie w badaniu nad efektywnością temsyrolimusu dopuszczano udział chorych z nowotworami innymi niż rak jasnokomórkowy; pozostałe badania wskazywały na konieczność stwierdzenia utkania jasnokomórkowego, jednak już objętość tego utkania na tle całości guza była zróżnicowana w poszczególnych badaniach. Dodatkowo, w części badań wymagane było usunięcie guza pierwotnego, a w innych wystarczało jedynie potwierdzenie rozpoznania histologicznego. Wobec dyskusji nad rolą nefrektomii w uogólnionym RCC wymienione różnice zdecydowanie utrudniają porównanie wyników poszczególnych badań. Ponadto, dopuszczenie w badaniach zmiany leczenia chorych z grupy komparatora po progresji i stosowania leku eksperymentalnego (procedura crossover) znacznie komplikuje wnioskowanie dotyczące wpływu nowego leczenia na OS.
W starszych badaniach nad efektywnością leczenia systemowego komparatorem był IFN-a — pierwszy lek o udowodnionej efektywności w leczeniu chorych na przerzutowego RCC, obecnie jednak mający znaczenie historyczne. W aktualnie prowadzonych badaniach nad leczeniem pierwszej linii komparatorem jest zwykle sunitynib — lek, który jako pierwszy okazał się bardziej skuteczny od IFN-a.
W badaniu III fazy AVOREN porównywano skojarzenie bewacyzumabu i IFN-a z monoterapią INF-a w przerzutowym ccRCC. Mediana PFS zwiększyła się z 5,4 miesiąca w przypadku IFN-a do 10,2 miesiąca w przypadku zastosowania skojarzenia bewacyzumabu z IFN-a. Mediana OS w tym badaniu nie różniła się istotnie dla obu grup chorych, jednak w badaniu AVOREN dopuszczano stosowanie bewacyzumabu + IFN-a po progresji na IFN-a.
Monoterapia sunitynibem w pierwszej linii leczenia zaawansowanego RCC została porównana z IFN-a w badaniu III fazy, do którego kwalifikowano chorych po leczeniu chirurgicznym guza pierwotnego z dominującym utkaniem jasnokomórkowym, z grupy o rokowaniu korzystnym i pośrednim w skali MSKCC. Całkowite przeżycie było dłuższe u chorych leczonych sunitynibem (26,4 miesiąca) w porównaniu z przyjmującymi INF-a (21,8 miesiąca) pomimo zastosowania leczenia sunitynibem u chorych z progresją w grupie leczonej pierwotnie INF-a. Mediana PFS wyniosła 11 miesięcy dla sunitynibu w porównaniu z 5 miesiącami dla IFN-a, co także było istotne statystycznie. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 47% dla sunitynibu i 12% dla IFN-a. Wszystkie obserwowane różnice były istotne statystycznie. Wyniki tego badania ostatecznie spowodowały, że monoterapia IFN-a w leczeniu ccRCC przestała być rekomendowana, a sunitynib stał się pierwszym TKI stosowanym w leczeniu pierwszej linii. Kolejnym TKI stosowanym w pierwszej linii leczenia stał się pazopanib. Lek ten został porównany z sunitynibem w ramach badania III fazy COMPARTZ o założeniu non-inferiority. W badaniu tym wykazano, że pazopanib nie jest znamiennie gorszy od sunitynibu w odniesieniu do PFS i OS. Autorzy badania podnosili kwestię lepszej tolerancji leczenia pazopanibem, co w pewnym zakresie potwierdzono w badaniu PISCES, w którym porównano preferencje chorych dotyczące leczenia. Chorzy preferowali pazopanib (70% wobec 22%) z powodu mniejszej objawowej toksyczności związanej z tym lekiem. Pazopanib jest zarejestrowany w Europie w leczeniu pierwszej linii dorosłych chorych z zaawansowanym RCC oraz w leczeniu chorych, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego RCC.
Tiwozanib porównano z sorafenibem w badaniu  III fazy u chorych na zaawansowanego ccRCC. Zastosowany komparator — sorafenib — budzi wątpliwości, ponieważ żadne badanie III fazy nie wykazało, by był skuteczniejszy od IFN-a w pierwszej linii leczenia. Chociaż mediana PFS w pierwszej linii była znamiennie lepsza dla tiwozanibu niż dla sorafenibu (12,7 miesiąca wobec 9,1 miesiąca), nie zaobserwowano znamiennych różnic w OS. Zaskoczeniem okazał się fakt, że mediana OS była większa dla sorafenibu (29,3 miesiąca) niż dla tiwozanibu (28,8 miesiąca) — HR = 1,245; 95% CI 0,954–1,624;  p = 0,105. Istnieje prawdopodobieństwo, że brak istotnych różnic w zakresie OS mógł być spowodowany konstrukcją badania i możliwością zastosowania tiwozanibu u chorych z progresją w trakcie leczenia sorafenibem (z opcji cross-over  skorzystało 61% chorych w ramieniu  kontrolnym). Dodatkowo, obserwowano znaczące różnice w zakresie częstości stosowania dalszego leczenia celowanego po zakończeniu udziału w badaniu pomiędzy ramionami (63% w ramieniu z sorafenibem wobec 13% w ramieniu z tiwozanibem). Analizy podgrup badania III fazy wskazują, że najwyższą korzyść z zastosowania tiwozanibu odnoszą chorzy z rozpoznaniem ccRCC należący do grupy korzystnego  rokowania według MSKCC poddani wcześniej resekcji guza pierwotnego. Tiwozanib jest zarejestrowany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego RCC.
W badaniu III fazy porównującym aksytynib z sorafenibem w pierwszej linii leczenia w przerzutowym jasnokomórkowym RCC nie wykazano istotnej różnicy w medianie PFS między grupami leczenia — w efekcie nie zarejestrowano aksytynibu w tym wskazaniu. W badaniu II fazy CABOSUN, obejmującym  157 chorych na zaawansowanego RCC z pośrednim i wysokim ryzykiem wg IMDC, porównano w pierwszej linii leczenia kabozatynib i sunitynib. Kabozantynib zwiększył medianę PFS o 3,2 miesiąca (odpowiednio: 8,6 miesiąca wobec 5,3 miesiąca), co przełożyło się na znamienne zmniejszenie względnego ryzyka progresji lub zgonu o 52% (HR = 0,48; 95% CI 0,31–0,75). Odsetek obiektywnych odpowiedzi i korzyści klinicznych wynosił, odpowiednio, 20% i 75% dla kabozantynibu w porównaniu z 9% i 47% dla sunitynibu. Wczesne progresje choroby wystąpiły u 18% chorych leczonych kabozantynibem wobec 29% dla sunitynibu. W badaniu CABOSUN nie wykazano jednak poprawy OS po zastosowaniu kabozantynibu w odniesieniu do sunitynibu. Zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia występowały z porównywalną częstością dla kabozantynibu i sunitynibu. Ze względu na ograniczenia analiz statystycznych w ramach badania II fazy dowody są słabszej jakości, a korzyść wykazano wyłącznie w odniesieniu do PFS oraz odpowiedzi obiektywnych.

Inhibitor kinazy mTOR

Temsyrolimus — inhibitor kinazy serynowo-treoninowej mTOR (mammalian target of rapamycin kinase) — był oceniany w badaniu III fazy u chorych na zaawansowanego RCC (także o histologii innej niż ccRCC), o rokowaniu niekorzystnym wg skali MSKCC. Chorych przydzielano losowo do trzech ramion otrzymujących:  (i) temsyrolimus w monoterapii, (ii) IFN-a w monoterapii lub (iii) skojarzenie temsyrolimusu z IFN-a. Chorzy otrzymujący temsyrolimus uzyskiwali znamiennie lepsze mediany OS i PFS niż chorzy w pozostałych ramionach. Mediany PFS i OS wynosiły, odpowiednio: 5,5 miesiąca, 4,7 miesiąca i 3,1 miesiąca oraz 10,9 miesiąca, 8,4 miesiąca i 7,3 miesiąca dla temsyrolimusu, IFN-a oraz temsyrolimusu z IFN-a. Na podstawie tego badania temsyrolimus został zarejestrowany w leczeniu pierwszej linii u chorych na zaawansowanego RCC, u których występują co najmniej 3 czynniki ryzyka wg MSKCC.
Inhibitory punktów kontrolnych

W badaniu CheckMate 214 dwulekowa immunoterapia inhibitorami punktów kontrolnych (ICI, immune checkpoint inhibitor): receptora programowanej śmierci (PD-1, programmed death receptor 1) (niwolumab) i antygenu 4 limfocytów T cytotoksycznych (CTLA-4, cytotoxic T cell antigen 4) (ipilimumab) została porównana z leczeniem sunitynibem u chorych na przerzutowego RCC zawierającego komponentę jasnokomórkową. W badaniu wykazano, że immunoterapia jest znamiennie bardziej efektywna w przypadku chorych o rokowaniu pośrednim i niekorzystnym wg skali IMDC (77% biorących udział w badaniu), przy czym analiza podgrup potwierdziła te wyniki dla rokowania zarówno pośredniego, jak i niekorzystnego. Dla chorych o rokowaniu pośrednim i niekorzystnym (rozpatrywanych łącznie) mediany PFS były podobne i wynosiły 8,2 miesiąca (immunoterapia) i 8,4 miesiąca (sunitynib), ale zastosowanie immunoterapii przełożyło się na znamienne zmniejszenie ryzyka progresji o 23% (HR = 0,77; 95% CI 0,65–0,90). W populacji o niekorzystnym i pośrednim rokowaniu wg IMDC odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 42% i 27%, a odsetek całkowitych odpowiedzi 9% i 1%, odpowiednio dla immunoterapii i sunitynibu. Mediana OS w ramieniu z immunoterapią nie została osiągnięta, a w ramieniu z sunitynibem wynosiła 26,6 miesiąca, co przełożyło się na znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu u chorych z pośrednim i niekorzystnym rokowaniem o 34% (HR = 0,66; 95% Cl 0,54–0,80). Jakość życia chorych poddawanych immunoterapii była istotnie lepsza od jakości życia chorych otrzymujących sunitynib. Poprawa rokowania po zastosowaniu immunoterapii występowała niezależnie od ekspresji liganda dla receptora PD-1 (PD-L1). Opóźnienie w rejestracji leczenia przez Europejską Agencję Medyczną wynikało z niejasnej roli ipilimumabu w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 i zgodnie z zaleceniem prowadzone jest badanie porównujące bezpośrednio wartość niwolumabu stosowanego wyłącznie lub z ipilimumabem. Ostatecznie na podstawie badania niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem został zarejestrowany w Europie do leczenia pierwszej linii zaawansowanego RCC u dorosłych chorych z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem.

Inhibitory punktów kontrolnych w skojarzeniu z inhibitorami kinaz

W badaniu III fazy Keynote-426 w pierwszej linii leczenia porównano skojarzenie aksytynibu i pembrolizumabu z monoterapią sunitynibem u chorych na zaawansowanego ccRCC. W badaniu wykazano, że szacowany odsetek chorych, którzy żyli po 12 miesiącach, wynosił 89,9% w ramieniu ze skojarzeniem pembrolizumabu i aksytynibu oraz 78,3% w ramieniu z sunitynibem. Odpowiednie szacunki dla 18 miesięcy OS wyniosły 82,3% i 72,1%. Mediana OS nie została osiągnięta w żadnej grupie. Skojarzenie pembrolizumabu i aksytynibu wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem względnego ryzyka zgonu o 47% w porównaniu z sunitynibem (HR = 0,53; 95% CI 0,38–0,74). Mediana PFS wynosiła 15,1 miesiąca w grupie eksperymentalnej i 11,1 miesiąca w grupie sunitynibu, co przełożyło się na znamienne zmniejszenie względnego ryzyka progresji o 31% (HR = 0,69; 95% CI 0,57–0,84). Korzyści ze stosowania pembrolizumabu i aksytynibu w odniesieniu do OS i PFS zaobserwowano we wszystkich kategoriach ryzyka wg IMDC (jednak tylko w grupach o rokowaniu pośrednim i niekorzystnym różnice te były istotne statystycznie), niezależnie od ekspresji PD-L1. Na podstawie tego badania pembrolizumab w skojarzeniu z aksytynibem został zarejestrowany do leczenia pierwszej linii chorych na zaawansowanego ccRCC.
W kolejnym badaniu III fazy porównano w pierwszej linii leczenia efektywność aksytynibu w skojarzeniu z awelumabem oraz sunitynibu u chorych na przerzutowego RCC z obecną komponentą jasnokomórkową. Wykazano, że mediana PFS wyniosła 13,8 miesiąca w grupie leczonej awelumabem i aksytynibem w porównaniu z 8,4 miesiąca u chorych otrzymujących sunitynib (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu 0,69). Wśród chorych w całej populacji z korzystnym, średnim i niskim ryzykiem wg IMDC, którzy otrzymywali awelumab z aksytynibem, odpowiednio 68,1%, 51,3% i 30,6% uzyskało obiektywne odpowiedzi w porównaniu z 37,5%, 25,4% i 11,3% chorych, którzy otrzymali sunitynib. Brak jest danych odnośnie do OS w tym badaniu. W Europie awelumab jest zarejestrowany w skojarzeniu z aksytynibem w leczeniu pierwszej linii u dorosłych chorych na zaawansowanego RCC.
W badaniu III fazy CheckMate 9ER skojarzenie kabozantynibu i niwolumabu porównano z sunitynibem w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego RCC zawierającego kompotentę jasnokomórkową. Mediana PFS wyniosła 16,6 miesiąca w ramieniu z terapią skojarzoną oraz 8,3 miesiąca w ramieniu z sunitynibem, co przełożyło się na znamienną redukcję względnego ryzyka progresji lub zgonu o 49% (HR = 0,51; 95% CI 0,41–0,64). W dostępnych obecnie analizach OS, pomimo nieosiągnięcia median OS w żadnym z ramion, obserwuje się znamienną redukcję względnego ryzyka zgonu o 40% (HR = 0,60; 95% CI 0,40–0,89). Skojarzenie kabozantynibu z niwolumabem zwiększa znamiennie (dwukrotnie) odsetek obiektywnych odpowiedzi w porównaniu do sunitynibu — odpowienio 55,7% wobec 27,1%, (odpowiedzi całkowite 8,0% wobec 4,6%). Odsetek chorych z progresją choroby w pierwszej ocenie wyniósł 5,6% w ramieniu z terapią skojarzoną wobec 13,7% w ramieniu kontrolnym. Kolejną aktywną strategią terapeutyczną w pierwszej linii leczenia RCC jest skojarzenie lenwatynibu z pembrolizumabem. Badanie III fazy CLEAR 1069 objęło chorych na RCC z obecnością komponenty jasnokomórkowej niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu systemowemu. Chorych  w stosunku 1:1:1, losowo przydzielano do trzech ramion — lenwatynib + pembrolizumab, lenwatynib + ewerolimus, oraz sunitynib. Skojarzenie lenwatynibu z pembrolizumabem wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem względnego ryzyka progresji lub zgonu w porównaniu do sunitynibu o 61% (HR dla PFS = 0,39 przy 95% CI 0,32–0,49). W odniesieniu do OS — w żadnym z ramion badania nie osiągnięto mediany, jednak wstępne dane wskazują na znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu w ramieniu lenwatynib + pembrolizumab w porównaniu z sunitynibem o 34% (HR = 0,66; 95% CI 0,49–0,88). Skojarzenie lenwatynibu z pembrolizumabem wiązało się z dwukrotnym wzrostem odsetka obiektywnych odpowiedzi (71% w tym 16,1% całkowitych) w porównaniu z sunitynibem (36,2% w tym 4,2% całkowitych). Ramię ze skojarzeniem ewerolimusu z lenwatynibem okazało się znamiennie lepsze niż ramię z sunitynibem w odniesieniu do PFS i ORR, jednak aktywność tego skojarzenia wydaje się być znacznie mniejsza niż skojarzenia pembrolizumabu z lenwatynibem.

Leczenie drugiej linii chorych  na jasnokomórkowego RCC

Historycznie leczenie drugiej linii było rozważane wyłącznie u chorych na zaawansowanego ccRCC po niepowodzeniu zastosowania cytokin (np. IFN-a). Lekami charakteryzującymi się znamienną aktywnością w porównaniu z placebo w odniesieniu do PFS — ale nie OS — były sorafenib, pazopanib i aksytynib. Należy pamiętać, że cytokiny, które nie są już praktycznie stosowane u chorych na RCC, charakteryzują się zupełnie innym mechanizmem działania niż ICI. W związku z tym ekstrapolacja danych dotyczących aktywności TKI stosowanych po cytokinach na ich przydatność po stosowaniu ICI jest nieuzasadniona.

Leczenie po inhibitorach kinaz tyrozynowych

Pierwszym lekiem o udowodnionej aktywności u chorych po niepowodzeniu leczenia TKI był ewerolimus, który jest inhibitorem kinazy mTOR. W badaniu III fazy  RECORD-1 u chorych po niepowodzeniu terapii sunitynibem i/lub sorafenibem ewerolimus w porównaniu z placebo znamiennie zwiększył medianę PFS o 3 miesiące (4,9 miesiąca wobec 1,9 miesiąca), redukując względne ryzyko progresji o 67% (HR = 0,33; p < 0,001). W badaniu tym nie zaobserwowano jednak istotnej korzyści z zastosowania ewerolimusu w odniesieniu do OS (badanie zakładało podanie leku aktywnego po progresji w trakcie przyjmowania placebo). Chociaż stosowanie leku wiązało się z działaniami niepożądanymi, to nie wykazano istotnych różnic pod względem parametrów jakości życia chorych. Pierwszym TKI o wyraźnej aktywności w leczeniu II linii po niepowodzeniu terapii TKI był aksytynib. W badaniu  III fazy aksytynib w porównaniu z sorafenibem pozwolił na znamienne zwiększenie mediany PFS z 5,7 miesiąca do 8,3 miesiąca, co przełożyło się na 35-procentową redukcję względnego ryzyka progresji (HR = 0,65;  p < 0,0001). Nie zaobserwowano jednak znamiennych różnic w odniesieniu do OS (mediany, odpowiednio, 19,2 miesiąca oraz 20,1 miesiąca).
Istotny postęp w leczeniu drugiej linii chorych na RCC nastąpił w momencie pojawienia się niwolumabu i kabozantynibu. Oba leki, w równolegle prowadzonych badaniach klinicznych, po raz pierwszy w historii umożliwiły znamienną poprawę OS chorych na ccRCC po niepowodzeniu terapii TKI w porównaniu z aktywnym komparatorem, którym był ewerolimus. W badaniu Check-Mate 025 zastosowanie niwolumabu w porównaniu z ewerolimusem przełożyło się na znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu o 27% (HR = 0,73; 95% CI 0,62–0,85) bez istotnego wpływu na PFS (HR = 0,88; p = 0,11). Niwolumab pozwolił również na uzyskanie korzyści klinicznych u 60% chorych z odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na poziomie 26%, jednak u ponad 1/3 chorych (35%) nie zaobserwowano żadnych korzyści z zastosowania niwolumabu (progresja choroby przy pierwszej ocenie). Zastosowanie niwolumabu wiązało się z występowaniem typowych działań niepożądanych, związanych z aktywacją mechanizmów autoimmunologicznych, ale jakość życia chorych była wyraźnie lepsza w porównaniu do ewerolimusu.
Z kolei zastosowanie kabozantynibu w ramach badania METEOR w porównaniu z ewerolimusem wiązało się ze znamienną redukcją ryzyka zarówno zgonu — o 30% (HR = 0,70; 95% CI 0,58–0,85), jak i progresji — o 42% (HR = 0,58; 95% CI 0,45–0,75).  Kabozantynib pozwolił na uzyskanie korzyści klinicznych u 87% chorych z odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na poziomie 24%, a tylko niecałe 10% chorych nie odnosiło żadnej korzyści z zastosowania tego leku. Klinicznie istotne działania niepożądane kabozantynibu dotyczyły przede wszystkim występowania biegunek, o częstości i nasileniu wyraźnie większych niż w przypadku przyjmowania innych TKI. Z kolei profil innych działań niepożądanych można uznać za typowy dla leków tej klasy. Pomimo częstszego występowania działań niepożądanych w ramieniu otrzymującym kabozantynib jakość życia chorych leczonych tym lekiem nie różniła się istotnie w odniesieniu do ewerolimusu. Dodatkowo, czas do istotnego pogorszenia jakości życia chorych był istotnie dłuższy w przypadku kabozantynibu.
Obecnie lekami z wyboru w leczeniu drugiej linii chorych na zaawansowanego ccRCC są niwolumab i kabozantynib. Oba leki znamiennie poprawiają rokowanie chorych, a lek należy wybierać rozważnie z uwzględnieniem potencjalnych korzyści i zagrożeń. Na podstawie analiz podgrup badania z niwolumabem stwierdzono, że lek ten jest aktywny u chorych należących do grupy pośredniego i niekorzystnego rokowania wg IMDC. Z uwagi na fakt, że nie wykazał istotnego wpływu na PFS, a ponad 30% chorych nie odniesie żadnej korzyści z jego zastosowania, stanowi optymalny wybór u chorych bez cech wyniszczenia, bezobjawowych lub skąpoobjawowych, bez zagrożenia kryzą narządową, nieotrzymujących antybiotykoterapii w ciągu miesiąca poprzedzającego leczenie. Z kolei kabozantynib wydaje się lepszą opcją w ramach leczenia drugiej linii u chorych z grupy korzystnego i pośredniego rokowania wg IMDC, z objawami i dużym zaawansowaniem choroby oraz wymagających szybkiej i głębokiej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie po immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem

Ze względu na brak prospektywnych badań klinicznych oceniających skuteczność systemowego leczenia chorych otrzymujących nowoczesną immunoterapię opartą na skojarzeniu ipilimumabu i niwolumabu optymalnym postępowaniem wydaje się zastosowanie kabozantynibu. W analizach retrospektywnych badania METEOR wykazano, że kabozantynib charakteryzował się większą aktywnością niż ewerolimus u chorych otrzymujących w ramach wcześniejszej linii leczenia immunoterapię opartą na ICI.

Leczenie po immunoterapii skojarzonej  z inhibitorem kinaz tyrozynowych

Brak jest obecnie jakichkolwiek dowodów wskazujących na skuteczność jakiejkolwiek formy leczenia systemowego u chorych na RCC po niepowodzeniu terapii opartej na skojarzeniu ICI i TKI (np. pemrolizumab i aksytynib). W związku z tym postępowaniem z wyboru jest kwalifikacja chorych otrzymujących wcześniej takie leczenie do badań klinicznych. W przypadku braku możliwości kwalifikacji chorych do badań klinicznych do rozważenia pozostaje zastosowanie innych TKI (szczególnie kabozantynibu, jeżeli nie był stosowany w ramach leczenia skojarzonego) lub ewerolimusu.

Leczenie trzeciej linii chorych  na jasnokomórkowego RCC

Leczenie trzeciej linii powinno być rozważane u chorych w dobrym stanie ogólnym i z zachowaną wydolnością narządową, u których nie stwierdza się przeciwwskazań do leczenia systemowego. Postępowanie to wpływa na wydłużenie OS. Korzyści wynikające z zastosowania czwartej i kolejnych linii leczenia są ograniczone  i takie postępowanie można rozważać jedynie u wybranych chorych. Wybór odpowiedniej strategii terapeutycznej zależy od sytuacji klinicznej oraz rodzaju i tolerancji wcześniej stosowanego leczenia. Preferowane jest włączanie chorych do badań klinicznych.

Leki ukierunkowane molekularnie

W badaniu III fazy, w którym porównywano skuteczność kabozantynibu i ewerolimusu po niepowodzeniu leczenia antyangiogennego, 29% chorych otrzymało wcześniej dwie lub więcej linii leczenia (w tym blisko 5% również ICI). W tej grupie stwierdzono znamiennie wyższą skuteczność kabozantynibu — redukcja względnego ryzyka progresji wyniosła 49% (HR = 0,51; 0,35–0,74).  Aktywność kabozantynibu w trzeciej i kolejnych liniach leczenia, w tym także po wcześniejszym zastosowaniu ICI, wykazano też w badaniach retrospektywnych.  Z kolei w badaniu GOLD potwierdzono aktywność sorafenibu w trzeciej linii leczenia w populacji chorych leczonych wcześniej TKI-VEGFR oraz ewerolimusem. Zastosowanie sorafenibu wiązało się z redukcją masy nowotworu u 46% chorych, a u 4% leczonych stwierdzono odpowiedź obiektywną.
W populacji włączonej do wspomnianego już badania RECORD-1 26% chorych otrzymało wcześniej dwie linie leczenia TKI-VEGFR (sunitynib oraz sorafenib). Zastosowanie ewerolimusu wiązało się z wydłużeniem PFS w porównaniu z placebo (mediany, odpowiednio, 4 miesiące oraz 1,8 miesiąca). Jednak jeśli weźmie się pod uwagę niższą aktywność ewerolimusu w odniesieniu do kabozantynibu oraz niwolumabu, racjonalne wydaje się jego zastosowanie u chorych po niepowodzeniu terapii sekwencyjnej z wykorzystaniem powyższych leków lub w przypadku braku możliwości zastosowania wspomnianych leków.

Immunoterapia

Obecnie jedynym ICI zarejestrowanym w leczeniu chorych na zaawansowanego RCC po niepowodzeniu wcześniejszej terapii jest niwolumab. We wspomnianym już badaniu rejestracyjnym Check-Mate 025 28% chorych otrzymywało niwolumab w ramach leczenia trzeciej linii. W tej grupie stwierdzono zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 11% (HR = 0,89; 95% CI 0,61–1,29), natomiast w analizie post-hoc danych z powyższego badania zaobserwowano redukcję ryzyka zgonu o 35% (HR = 0,65; 95% CI 0,43–0,99).
W przypadku leczenia czwartej lub kolejnych linii decyzja dotycząca wyboru strategii terapii powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem wcześniejszego postępowania, odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji (w tym przetrwałych powikłań wcześniejszego leczenia). Dopuszczalne jest zastosowanie ewerolimusu, innego niż wcześniej stosowane TKI-VEGFR lub ponowne wykorzystanie TKI-VEGFR w przypadku efektywności takiego leczenia w przeszłości. Nie zaleca się ponownego stosowania immunoterapii.

Leczenie chorych na niejasnokomórkowego zaawansowanego RCC

Dane dotyczące efektywności leczenia systemowego zaawansowanych RCC o histologii innej niż jasnokomórkowa (nie-ccRCC) są ograniczone. Z powodu relatywnie rzadkiego występowania ich reprezentacja w populacjach chorych włączonych do prospektywnych badań klinicznych III fazy była niewielka bądź protokoły całkowicie wykluczały możliwość ich rekrutacji. Z tego względu w przypadkach nie-ccRCC wskazane jest kwalifikowanie chorych do kontrolowanych badań klinicznych. Współczesna wiedza dotycząca skuteczności dostępnych opcji terapeutycznych w leczeniu nie-ccRCC opiera się przede wszystkim na wynikach małych badań prospektywnych lub na analizie podgrup większych badań, które z reguły oceniały efektywność TKI lub inhibitorów kinazy serynowo-treoninowej.
Najwięcej danych w populacji chorych z nie-ccRCC dotyczy stosowania sunitynibu. Z uwagi na konstrukcję tych badań oraz ich założenia statystyczne uzyskane wyniki nie mogły dostarczyć jednoznacznych odpowiedzi dotyczących skuteczności testowanych leków u chorych na nie-ccRCC; obserwowano w nich trend sugerujący przewagę sunitynibu nad ewerolimusem. Dane te potwierdzono w przeprowadzonych następnie badaniach rozszerzonego dostępu, kolejnych analizach retrospektywnych oraz analizie podgrup w procesie rejestracyjnym dla temsyrolimusu.
Dostępne dane sugerują także skuteczność innych leków ukierunkowanych molekularnie (ewerolimus, sorafenib, pazopanib i temsyrolimus), przy czym do większości badań włączano wyłącznie chorych na brodawkowatego lub chromofobowego RCC. Ostatnio opublikowane wyniki prospektywnych badań klinicznych z zastosowaniem ICI układu immunologicznego sugerują aktywność kliniczną tej formy immunoterapii u chorych na nie-ccRCC wcześniej poddanych innej formie leczenia.
Współcześnie brak jest danych, na których można by oprzeć zalecenia dotyczące drugiej linii leczenia systemowego raków nie-ccRCC. Niemniej dla występującego najczęściej brodawkowatego RCC akceptowalne jest zastosowanie leków jak w przypadku rozpoznania ccRCC.
Inhibitory cMET wykazały aktywność w guzach brodawkowatych ze stwierdzoną mutacją lub amplifikacją genu CMET. Z kolei kryzotynib oraz inne inhibitory cMET mogą stanowić w przyszłości istotną alternatywę dla klasycznych TKI o aktywności antyangiogennej (anty-VEGF).
Część chorych na chromofobowego RCC może odnieść korzyść z leczenia inhibitorami mTOR, ponieważ wykazano, że mutacje w obrębie chromosomu 7. prowadzą do utraty funkcjonalnego genu dla follikuliny i wtórnie do zwiększonej aktywności kompleksu mTOR.
Dostępne dane sugerują obecność obfitego naciekania zapalnego w obrębie guzów z utkaniem mięsakowym, czyli cechą histologiczną związaną ze złym rokowaniem. Raki nerkowokomórkowe z komponentą mięsakową wydają się podatne na terapię ICI. W tej sytuacji takie strategie terapeutyczne jak skojarzenie niwolumabu z ipilimumabem czy pembrolizumabu z aksytynibem powinny być brane pod uwagę jako opcja z wyboru.
Ze względu na fakt, że biologia RCC wywodzących się kanalików zbiorczych oraz raków rdzeniastych nerki jest bardzo zbliżona do biologii agresywnych postaci raków wywodzących się z komórek nabłonka przejściowego, u chorych z tymi rozpoznaniami stosuje się klasyczną chemioterapię (np. schemat cisplatyna z gemcytabiną, MVAC). Niestety, wyniki leczenia tych podtypów RCC pozostają niezadowalające, a odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie nie przekracza 30%. Brak jest również bezpośredniego porównania poszczególnych schematów w tych wskazaniach.  Skąpe dane dotyczące efektywności immunoterapii w tej grupie chorych sugerują jednak znikomą korzyść kliniczną dostępnych opcji terapeutycznych.
Leki antyosteolityczne

Stosowanie kwasu zoledronowego u chorych na RCC z mnogimi zmianami przerzutowymi w kościach jest postępowaniem paliatywnym, które zmniejsza częstość powikłań kostnych i wydłuża czas do ich wystąpienia bez znamiennego wpływu na OS. Podczas stosowania kwasu zoledronowego konieczne jest monitorowanie czynności nerek. Podawanie kwasu zoledronowego może być rozważane u chorych na uogólnionego RCC z przewidywanym dłuższym przeżyciem. Porównywalną wartość wykazano dla denosumabu.

Gdzie przyjmuje dobry lekarz urolog, onkolog w Warszawie?

W Onkolmed Lecznica Onkologiczna w Warszawie działa Poradnia Nowotworów Układu Moczowego, w której pracują najlepsi lekarze urolodzy, onkolodzy specjalizujący się w leczeniu raka nerkowokomórkowego i  nowotworów układu moczowo-płciowego.
Podczas wizyty lekarz urolog onkolog przeprowadzi dokładny wywiad z pacjentem, przeanalizuje wyniki badań i zbada pacjenta.
Poradnia Nowotworów Układu Moczowego w  Onkolmed Lecznica Onkologiczna w Warszawie to miejsce gdzie można wykonać USG układu moczowo-płciowego u mężczyzn a także uzyskać skierowanie na nowoczesne badania obrazowe i odbyć konsultację wyników tych badań.

W celu umówienia się na konsultację u urologa, onkologa skontaktuj się z placówką Onkolmed Lecznica Onkologiczna pod numerem telefonu: +48222902337

Źródła:

Źródła:
wiedzapacjenta.roche.pl/pl/trials/cancer/rcc.html
onkologia.zalecenia.med.pl/pdf/zalecenia_PTOK_tom1_07_1_Zalecenia_postepowania_diagnostyczno-terapeutycznego_w_raku_nerkowokomorkowym_20210624.pdf