Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – Przyczyny powstawania

Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw rozwoju GIST (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors) pozwala na szybszą diagnostykę, dobór leczenia celowanego i poprawę rokowania. Poniżej przedstawiamy szczegółowe omówienie znanych czynników predysponujących do powstania tych nowotworów, oparte na najnowszych badaniach klinicznych i literaturze medycznej, z uwzględnieniem możliwości diagnostyki genetycznej i konsultacji w Onkolmed Lecznica Onkologiczna w Warszawie.

1. Mutacje genetyczne – kluczowy czynnik inicjujący

1.1 Gen KIT (CD117)

• Mechanizm: KIT to gen kodujący receptor kinazy tyrozynowej (RTK), biorący udział w regulacji wzrostu i różnicowania komórek Cajala. Mutacja aktywująca (najczęściej w eksonach 11, 9 lub 13) prowadzi do stałej, niekontrolowanej aktywacji szlaku sygnałowego PI3K/AKT i RAS/RAF/MEK/ERK, co stymuluje proliferację komórkową.

• Częstość: Około 75–80 % wszystkich GIST wykazuje mutacje KIT .

• Znaczenie kliniczne: Obecność mutacji wpływa na wybór leku (Imatynib jest najwyżej skuteczny w mutacjach eksonu 11) i rokowanie pacjenta.

1.2 Gen PDGFRA

• Mechanizm: PDGFRA koduje receptor kinazy podobnej do KIT. Mutacje aktywujące (najczęściej eksony 12, 14, 18) wpływają na ten sam szlak syndzeniowy, co KIT, ale często nadają oporność na Imatynib (zwłaszcza mutacja D842V).

• Częstość: Około 5–10 % GIST .

• Znaczenie kliniczne: Pacjenci z mutacją PDGFRA D842V wymagają terapii alternatywnych inhibitorów kinazy, jak Avapritinib.

1.3 Mutacje w genach SDH, BRAF, RAS

• SDH (dehydrogenaza bursztynianowa): Uszkodzenie kompleksu SDH (często mutacje lub metylacja promotorów) prowadzi do nagromadzenia bursztynianu, epigenetycznych zaburzeń i sprzyja onkogenezie GIST, zwłaszcza u młodszych pacjentów .

• BRAF i RAS: Rzadsze (~1–2 %), ale mogą inicjować niezależną od KIT/PDGFRA onkogenezę; często łączą się z bardziej agresywnym przebiegiem.

Diagnostyka w Onkolmed:

• Biopsja cienkoigłowa + immunohistochemia (CD117, DOG1)

• Badania genetyczne: analiza mutacji KIT, PDGFRA, SDH (współpraca z laboratoriami partnerskimi)

2. Zespoły dziedziczne i predyspozycje rodzinne

2.1 Rodzinny GIST

• Etiologia: Rzadkie, autosomalnie dominujące mutacje germinalne w KIT lub PDGFRA.

• Obraz kliniczny: Wczesny wiek zachorowania (< 40 lat), często guzy wieloogniskowe, powtarzające się recydywy.

2.2 Zespół Carney’a–Stratakisa (CSS)

• Mutacje: Germinalne mutacje w genach SDH-B, SDH-C lub SDH-D.

• Objawy towarzyszące: GIST + paragangliomy; wieloogniskowość guzów.

2.3 Zespół Carney’a (CTr)

• Charakterystyka: Występowanie GIST, guzów łagodnych mięśni gładkich (np. leiomiomatoza przełyku), guzków wątrobowo-nerkowych. Mechanizm związany z mutacjami w genach cAMP-nego szlaku sygnałowego.

Konsultacje genetyczne w Onkolmed:

• genetyk kliniczny,

• chirurg onkologiczny.

3. Czynniki molekularne i epigenetyczne

3.1 Zaburzenia epigenetyczne

• Metylacja DNA: Hypermethylacja promotorów SDH prowadzi do ich wyciszenia; związana z agresywniejszym przebiegiem GIST .

3.2 Mikrośrodowisko guza

• Interakcje komórkowe: Cytokiny i czynniki wzrostu (VEGF, PDGF) wydzielane przez komórki zrębu guza sprzyjają neowaskularyzacji i progresji.

• Rola fibroblastów i komórek zapalnych: Mogą modulować odpowiedź na leczenie i wpływać na mikrounaczynienie guza.

4. Rola czynników zewnętrznych – ograniczone dowody

4.1 Dieta i styl życia

• Brak jednoznacznych dowodów: Do tej pory żadne badanie nie wykazało istotnego związku między dietą, spożyciem alkoholu czy paleniem tytoniu a ryzykiem GIST .

4.2 Ekspozycja na czynniki chemiczne i promieniowanie

• Promieniowanie jonizujące: Brak silnych danych epidemiologicznych potwierdzających zwiększone ryzyko GIST po radioterapii.

• Zanieczyszczenia środowiskowe: Obecnie bez dowodów klinicznych; wymaga dalszych badań.

5. Czynniki demograficzne – wiek i płeć

• Wiek: Przeważnie pacjenci po 50. roku życia, szczyt incydencji między 60–65 rokiem życia.

• Płeć: Nieznaczna przewaga występowania u mężczyzn (stosunek M:K ~1,2:1).

6. Podsumowanie przyczyn powstawania GIST

1. Dominujące mutacje w KIT i PDGFRA – stanowią główną ścieżkę inicjującą onkogenezę.

2. Rzadkie predyspozycje rodzinne – związane z mutacjami germinalnymi (KIT, PDGFRA, SDH).

3. Czynniki molekularne i epigenetyczne – metylacja, mikrośrodowisko guza wpływają na rozwój i agresywność.

4. Brak istotnego wpływu czynników środowiskowych – styl życia i ekspozycje chemiczne nie są potwierdzonymi czynnikami ryzyka.

5. Wiek i płeć – epidemiologia typowa dla nowotworów stromalnych przewodu pokarmowego.

Zaproszenie na konsultację i diagnostykę w Onkolmed Lecznica Onkologiczna

Jeśli w Twojej rodzinie występowały nowotwory podścieliskowe lub masz niepokojące objawy (np. bóle brzucha, niedokrwistość, krwawienia), umów się na konsultację u naszych specjalistów:

• genetyk kliniczny,

• chirurg onkolog (usuwanie guzów),

Oferujemy:

• Biopsję cienkoigłową i badania histopatologiczne na miejscu,

• Diagnostykę obrazową (USG, TK, MRI) we współpracy z renomowanymi ośrodkami,

• Pełen zakres badań genetycznych (KIT, PDGFRA, SDH),

• Indywidualne programy monitoringu i wczesnej interwencji.

Źródła

1. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – GIST v.2024.

3. Janeway KA et al. Defects in succinate dehydrogenase in GIST. J Pathol. 2011.

4. ESMO Guidelines for Gastrointestinal Stromal Tumours (GIST), 2024 update.

5. Miettinen M et al. SDH-deficient GIST: molecular pathology and clinical implications. Mod Pathol. 2018.

6. onkolmed.pl – oferta diagnostyczno-terapeutyczna Onkolmed Lecznica Onkologiczna.