Xeroderma pigmentosum (XP) - wpływ na powstawanie czerniaka

Streszczenie

Xeroderma pigmentosum (XP) to rzadka, autosomalnie recesywna choroba genetyczna wynikająca z defektu w układzie naprawy wycinania nukleotydowego (NER). Prowadzi ona do ekstremalnej nadwrażliwości na promieniowanie UV, osłabionej naprawy DNA i wczesnego rozwoju nowotworów skóry, w tym czerniaka. Pacjenci z XP mają ryzyko zachorowania na czerniaka szacowane na ponad 2 000-krotnie wyższe przed 20. rokiem życia w porównaniu z populacją ogólną, co wymaga ścisłego nadzoru dermatologicznego, onkologicznego i genetycznego. Diagnostyka XP opiera się na ocenie wrażliwości komórek na UV, testach genetycznych (NGS, sekwencjonowanie Sangerem) i badaniach molekularnych wykrywających mutacje w genach XP (XPA–XPG, XPV). Wczesne wykrycie zmian nowotworowych odbywa się przy użyciu dermatoskopii, obrazowania (USG, PET-CT) i biopsji wycinkowej guzów podejrzanych o czerniaka. Leczenie obejmuje wycięcie chirurgiczne guza przez chirurga onkologa, radioterapię, chemioterapię, a w zaawansowanych przypadkach terapię immunologiczną (ICI) oraz leczenie celowane (np. inhibitory BRAF/MEK). W Onkolmed Lecznicy Onkologicznej w Warszawie pacjenci z XP mogą skorzystać z konsultacji u onkologa, chirurga onkologicznego, radiologa, chemioterapeuty oraz radioterapeuty, a także z nowoczesnych badań genetycznych i dermatoskopii cyfrowej.

1. Wprowadzenie do Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) została opisana przez Moriz’a Kaposiego w 1874 roku i charakteryzuje się skórą suchą, przebarwieniami i wczesnym pojawianiem się zmian nowotworowych na odsłoniętych obszarach ciała. XP jest rzadką chorobą – dotyczy około 1 na milion mieszkańców w USA, 2,3 na milion w Europie Zachodniej i nawet 45 na milion w Japonii. Mutacje w jednym z ośmiu genów odpowiadających za NER prowadzą do kumulacji uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem UV i powstawania mutacji rakotwórczych.

1.1 Podtypy XP

Istnieje osiem podtypów XP (A–G oraz XP-variant, XPV), które różnią się genem, w którym występuje defekt i towarzyszącymi im objawami neurologicznymi lub ich brakiem. Najczęstszy w USA jest podtyp XPC, natomiast w Japonii dominuje XPA. XPV wiąże się z mutacjami w genie POLH kodującym polimerazę η i cechuje się brakiem manifestacji neurologicznych, lecz zwiększonym ryzykiem czerniaka.

2. Diagnostyka Xeroderma pigmentosum

2.1 Ocena wrażliwości na promieniowanie UV

Pierwszym krokiem jest badanie fibroblastów lub limfocytów pacjenta pod kątem nadwrażliwości na napromieniowanie UV oraz zdolności do naprawy DNA. Procedura ta potwierdza kliniczne podejrzenie XP przed dalszymi badaniami genetycznymi.

2.2 Badania genetyczne

Diagnostyka molekularna obejmuje:

• Panel NGS wykrywający mutacje w genach XPA, XPB (ERCC3), XPC, XPD (ERCC2), XPE (DDB2), XPF (ERCC4), XPG (ERCC5) oraz XPV (POLH).

• Sekwencjonowanie Sangerem dla potwierdzenia wariantów.

• W razie potrzeby analiza delecji i duplikacji za pomocą MLPA lub SNP‐array.

3. Mekanizmy powstawania czerniaka u pacjentów z XP

3.1 Patogeneza

Brak efektywnej naprawy UV‐indukowanych dimerów pirymidynowych prowadzi do akumulacji mutacji w genach supresorowych i protoonkogenach, co sprzyja transformacji nowotworowej komórek melanocytów. Model XP umożliwia zrozumienie wpływu nieskutecznego usuwania uszkodzeń DNA na karcinogenezę skóry, co przyczynia się do wczesnego rozwoju czerniaka już w pierwszej dekadzie życia.

3.2 Epidemiologia i ryzyko czerniaka

Pacjenci z XP mają:

• 10 000-krotnie wyższe ryzyko raka kolczystokomórkowego i podstawnokomórkowego skóry.

• Ponad 2 000-krotnie wyższe ryzyko czerniaka przed 20. rokiem życia.

• Czerniaki występują zwykle na obszarach wystawionych na UV, ale mogą pojawić się także na nieeksponowanych fragmentach ciała.

4. Diagnostyka czerniaka u pacjentów z XP

4.1 Dermatoskopia i kryteria ABCDE

Dermatoskopia stanowi podstawowe narzędzie w ocenie zmian barwnikowych, pozwalając odróżnić zmiany łagodne od podejrzanych. Kryteria ABCDE (Asymetria, Brzegi, Kolor, Średnica, Ewolucja) oraz zasada "Ugly Duckling" pomagają w wczesnym wykrywaniu czerniaka.

4.2 Obrazowanie i biopsja

W podejrzeniu zaawansowanego czerniaka wykonuje się USG jamy brzusznej i węzłów chłonnych, PET‐CT w celu oceny przerzutów oraz biopsję cienkoigłową lub wycięcie całej zmiany.

5. Leczenie czerniaka w XP

5.1 Chirurgia onkologiczna

Podstawą leczenia jest szerokie wycięcie chirurgiczne zmiany + margines zdrowych tkanek, wykonywane przez chirurga onkologa. W przypadku dodatnich węzłów chłonnych – bioptomia węzła wartowniczego i ewentualna limfadenektomia.

5.2 Radioterapia

Radioterapia stereotaktyczna bywa stosowana w leczeniu przerzutów do mózgu i w zaawansowanym leczeniu miejscowym, zwłaszcza u pacjentów niekwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego.

5.3 Chemioterapia i leczenie celowane

Chemioterapia tradycyjna ma ograniczoną skuteczność, jednak w mieszanej terapii można stosować inhibitroy BRAF i MEK w przypadku mutacji (np. V600E) oraz leczenie celowane przeciwko c-KIT w niektórych podtypach.

5.4 Immunoterapia

Terapie immunologiczne (ICIs), takie jak inhibitory PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) lub CTLA-4 (ipilimumab), znacząco poprawiły przeżycie chorych na zaawansowanego czerniaka.

6. Rola Onkolmed Lecznicy Onkologicznej w Warszawie

W Onkolmed Lecznica Onkologiczna oferujemy kompleksową opiekę nad pacjentami z XP i czerniakiem:

• Specjaliści: onkolog, chirurg onkologiczny, radiolog, chemioterapeuta, radioterapeuta, a we współpracy z dermatologiem w ośrodkach partnerskich.

• Diagnostyka genetyczna: dostęp do badań NGS, MLPA i konsultacji genetycznych.

• Dermatoskopia cyfrowa: systemy do dokumentacji i monitoringu zmian barwnikowych.

• Obrazowanie: USG w celu oceny przerzutów.

• Leczenie wielospecjalistyczne: zabiegi chirurgiczne, radioterapia stereotaktyczna, immunoterapia, terapia celowana, chemioterapia (tylko te, które można wykonać w warunkach ambulatoryjnych).

7. Zaproszenie na konsultacje

Jeśli Ty lub bliska Ci osoba cierpicie na Xeroderma pigmentosum lub podejrzewacie ryzyko czerniaka, zapraszamy na konsultację w Onkolmed Lecznica Onkologiczna w Warszawie. Oferujemy pełen zakres badań diagnostycznych oraz wsparcie interdyscyplinarnego zespołu specjalistów.

Źródła

1. StatPearls. Xeroderma Pigmentosum. NCBI Bookshelf; Published 1.9 years ago.

2. Diagnosis of Xeroderma Pigmentosum and Related DNA Repair Disorders. PMC; Published 2011.

3. NGS Panel for Xeroderma pigmentosum. GTR NCBI.

4. Initial systematic review of XP and cancer risk. PMC; Published 2022.

5. XP and skin cancer model. PubMed; 2009.

6. Familial Melanoma with XP risk. PMC; 2004.

7. XP lifetime skin cancer risk. PMC; 2016.

8. XP variant gene POLH and melanoma. PubMed; 2009.

9. Integrated genetic diagnostics in XP. PubMed; 2022.

10. ESMO Clinical Practice Guidelines: dermoscopy & melanoma. NCBI Bookshelf; 2015.

11. Imaging for melanoma staging. PMC; 2019.